ING - Scuola di Ingegneria Industriale e dell'Informazione
28-apr-2017
2015/2016
Le malattie respiratorie ostruttive e restrittive negli ultimi anni stanno assumendo un peso sempre maggiore per quanto riguarda il numero di casi diagnosticati e la spesa sanitaria. La World Health Organization (WHO) nel 2005 ha calcolato che questa tipologia di malattie è la maggior causa di morte e di disabilità nel mondo. Tra le patologie ostruttive spiccano soprattutto l’Asma e la Bronco-Pneumopatia Cronica Ostruttiva (BPCO), le quali sono caratterizzate rispettivamente da un’ostruzione al flusso d’aria reversibile ed irreversebile. Mentre le patologie restrittive sono spesso causate da processi infiammatori e cicatriziali del tessuto polmonare (fibrosi) o da fenomeni estrinseci (obesità, problemi neuromuscolari), le quali determinano globalmente una limitazione dell’espansione polmonare.
Queste patologie hanno un forte impatto a livello mondiale. Globalmente, a partire dal 2010, la BPCO ha colpito circa 329 milioni di persone (il 4,8% della popolazione) ed è leggermente più frequente negli uomini rispetto alle donne. L'asma colpisce circa il 7% della popolazione degli Stati Uniti e tra il 6 - 8.9 % in Europa; Canada, l'Australia e la Nuova Zelanda hanno tassi di circa 14 - 15%. La prevalenza della fibrosi polmonare idiopatica è pari a circa 27-29 casi ogni 100.000 persone, ma nella popolazione anziana (soggetti con più di 75 anni di età) può oltrepassare i 175 casi ogni 100.000 persone. Per quanto riguarda i costi sanitari, la spesa ammonta a 141.1 e 72.2 miliardi di Euro rispettivamente per BPCO e Asma, mentre per le patologie restrittive i costi ammontano a circa 46.6 miliardi di Euro.
Nelle malattie respiratorie è importante misurare la funzionalità polmonare nella maniera più accurata possibile. I tests di funzionalità polmonare hanno un’importanza cruciale nei pazienti con differenti tipi di patologie polmonari, in quanto permettono la diagnosi e il monitoraggio della patologia, l’individuazione del migliore trattamento e la valutazione della sua efficacia, e di caratterizzare la progressione della malattia. Il tests di funzionalità polmonare più usato è la spirometria. Tale test misura la funzione dei polmoni, in particolare il volume e/o la velocità con cui l'aria può essere inspirata o espirata da un soggetto a seguito di una manovra respiratoria forzata. La spirometria è un importante strumento utilizzato per la valutazione di determinate condizioni patologiche, come l'asma bronchiale, la fibrosi polmonare, la fibrosi cistica e la broncopneumopatia cronica ostruttiva. Tuttavia questa tecnica presenta alcune limitazioni, specialmente nel caso di soggetti con gravi disfunzioni respiratorie e nel campo pediatrico. Queste numerose limitazioni comprendono ad esempio la necessità di effetture manovre forzate con un alto livello di sforzo. Ne consegue che le loro misure dipendono fortemente dalla collaborazione dei soggetti e, di conseguenza, richiedono anche un’età minima per effettuare il test.
La Tecnica delle Oscillazioni Forzate (FOT) ha il potenziale di superare queste limitazioni e quindi ha suscitato un sempre crescente interesse nel campo clinico ed industriale. La FOT si basa sull'analisi della risposta del sistema respiratorio a stimoli di pressione generati esternamente e sovrapposti al respiro spontaneo del paziente. Il rapporto tra la pressione e il flusso generati dall’oscillazione identifica un parametro definito come impedenza respiratoria. Attraverso tale parametro è possibile valutare le proprietà meccaniche di vie aeree e parenchima polmonare. Inoltre utilizzando stimoli opportuni è possibile ottenere informazioni selettive riguardo vie aeree centrali e periferiche e tessuto polmonare istante per istante e durante il respiro spontaneo. A livello generale, la capacità della FOT di identificare anormalità respiratorie può essere considerata paragonabile a quella spirometrica; tuttavia l’analisi dell’impedenza meccanica durante il respiro spontaneo rende più difficoltosa la distinzione tra specifiche patologie respiratorie (ostruzione e restrizione).
Negli ultimi anni diversi studi suggeriscono che la FOT può essere utilizzata per valutare i cambiamenti della meccanica respiratoria durante l’esecuzione di manovre respiratorie. In tale modo le variazioni dell’impedenza respiratoria possono essere associate al cambiamento volumetrico polmonare ottenuto. Questo nuovo approccio permetterebbe di estrarre nuove informazioni rispetto all’applicazione classica della FOT, e potrebbe incrementare il suo grado di specificità, rendendola un nuovo strumento per l’analisi di patologie ostruttive e restrittive.
Recentemente innumerevoli dispositivi commerciali FOT sono stati lanciati sul mercato. Uno di essi, chiamato Resmon PRO FULL, è stato sviluppato da una spin-off del Politecnico di Milano. Questo dispositivo soddisfa i requisiti di tutte le attuali linee guida FOT riguardanti i test di funzionalità polmonare sia in adulti che in bambini. Tale strumento rappresenta il punto di partenza di questa tesi. Infatti lo scopo principale di questo lavoro consiste nel progettare e sviluppare una nuova versione del Resmon PRO FULL in modo da renderlo un dispositivo di misura della meccanica respiratoria durante l’esecuzione di manovre respiratorie lente. In aggiunta lo studio svolto punta a validare, sia in vitro che in vivo, le potenzialità connesse a questo nuovo approccio.
Nel capitolo 1 è riportata una descrizione sintetica degli elementi anatomici e fisiologici fondamentali del sistema respiratorio, e una panoramica delle proprietà meccaniche principali dell’apparato. L’analisi della fisiologia respiratoria permette di comprendere meglio i cambiamenti meccanici che riguardano specificatamente le patologie respiratorie ostruttive e restrittive, le quali vengono descritte nella seconda sezione. Pertanto è stata effettuata una dettagliata analisi sulle quattro patologie più diffuse: asma, BPCO, fibrosi polmonare idiopatica e la malattia respiratoria neuro-muscolare. Di ciascuna malattia sono state analizzate le cause, i sintomi e le modalità di trattamento.
Il capitolo 2 presenta i principali test di funzionalità polmonare utilizzati per diagnosticare malattie restrittive ed ostruttive. I parametri di misura, l’analisi diagnostica e limiti della spirometria vengono descritti nella prima sezione. Nella seconda sezione è riportata una dettagliata spiegazione della tecnica delle oscillazioni forzate, dell’impedenza del sistema respiratorio e delle relative applicazioni cliniche. In entrambe le sezioni sono inoltre descritte le linee guida di misura delle due tecniche; tale informazione risulta essere fondamentale per comprendere i principi di progettazione e sviluppo affrontanti nel capitolo successivo.
Il capitolo 3 descrive inizialmente l’approccio clinico innovativo della combinazione FOT con le manovre respiratorie lente, il quale è alla base dell’intero sviluppo effettuato. In tale parte vengono evidenziati i parametri rilevanti di questa nuova applicazione: la capacità vitale lenta, la capacità inspiratoria, la resistanza minima delle vie aeree, il volume di chiusura, la distensibilità delle vie aeree e la distensibilità del parenchima polmonare. Successivamente viene presentata l’implementazione generale del software del Resmon PRO FULL, eseguita per l’estrazione, l’elaborazione e la presentazione di tali parametri. Nelle terza sezione viene descritto il sistema di validazione, sviluppato per verificare in vitro le prestazioni software e hardware del dispositivo. Nella parte conclusiva del capitolo, si mettono in luce gli algoritmi del sistema di misura della meccanica respiratoria rivolti alla gestione degli artefatti. A tale scopo sono state implementate delle regole risolutive, le quali verranno poi verificate nei test in vivo.
Il capitolo 4 mostra i protocolli, le analisi statistiche applicate e i risultati ottenuti dalle validazioni in vitro e vivo del dispositivo sviluppato. Lo studio in vitro si è concentrato sull’analisi dell’accuratezza volumetrica. In particolare il sistema di validazione è stato collegato al Resmon PRO FULL in modo che simulasse 4 respiri normali seguito da una manovra respiratoria lenta. Confrontando le capacità vitali misurate dal Resmon PRO FULL con quelle ottenute da un flussimetro esterno (messo in serie al sistema), si sono ottenuti risultati molto soddisfacenti. I dati raccolti mostrano che l’errore di accuratezza nei volumi del sistema è dentro i limiti indicati dalle linee guida (± 3.5 %). Successivamente si è passati ad analizzare le potenzialità del sistema in vivo su un gruppo di 15 soggetti sani reclutati al TBM lab del Politecnico di Milano. Ad ogni soggetto è stato chiesto di effettuare 4-5 respiri correnti seguiti da una manovra di capacità vitale lenta (SVC), ovvero, al paziente è stato chiesto di effettuare una inspirazione profonda, partendo dalla capacità funzionale residua fino alla capacità vitale, seguita da una espirazione profonda fino al raggiungimento del volume residuo. Il test è stato ripetuto tre volte con uno stimolo multi-frequenza a 5-11-19 Hz. Sei parametri sono stati misurati su ogni soggetto: la capacità vitale lenta (VC), la capacità inspiratoria (IC), la resistanza minima delle vie aeree (Rmin), il volume di chiusura (Cv), la distensibilità delle vie aeree (dG/dV) e la distensibilità del parenchima polmonare (dX/dV). Le regole per la gestione degli artefatti hanno permesso di avere uno strumento di prefiltraggio delle manovre respiratorie non accettabili e hanno contribuito positivamente all’estrazione corretta dei parametri. La validazione dei volumi misurati (VC e IC) è stata effettuata in modo analogo ai test in vitro, tramite un flussimetro esterno. Anche in questo caso il sistema ha evidenziato degli ottimi risultati, infatti l’accuratezza generale è dentro i limiti di accettabilà previsti dalle linee guida (± 3 %). Il sistema automatico di misura di Rmin e Cv ha mostrato un’ottima prestazione nel confronto con una procedura offline di elaborazione delle stesse tracce. Infine nella validazione di dG/dV e dX/dV, si sono messi in luce un errore medio piccolo e una moderata variabilità dei parametri se calcolati al 95 % della IC e a completa inspirazione (100% IC). Tale variabilità si è notato essere legata ad un rilevante rumore sovrapposto ai segnali di resistenza e reattanza. Il rumore si è supposto essere collegato ad una contrattilità del muscolo laringeo durante la manovra. Per risolvere tale incoveniente e filtrare il rumore, si è proposto di calcolare i medesimi parametri usando una retta di regressione che modellasse l’intera fase inspiratoria lenta del soggettto. Tale soluzione ha avuto un esito molto positivo su dG/dV, riducendo di circa il 10 % la mediana del coefficiente di variazione dell’intera popolazione analizzata. Cambiamenti meno rilevanti sono stati riportati su dX/dV; questo aspetto può essere legato al rumore e ad una dinamica non lineare del parametro in funzione del volume polmonare. Alla fine del capitolo gli indici estratti vengono confrontati con i rispettivi range fisiologici (max e min), riscontrati da altri studi su soggetti sani.
Infine il lavoro termina con le conclusioni dell’ultimo capitolo, in cui viene fatto un bilancio globale dell’ intero sistema e dei possibili sviluppi futuri connessi. Sulla base dei risultati decisamente positivi ottenuti nei test in vitro e in vivo, si può quindi concludere che il dispositivo FOT sviluppato può essere considerato come un nuovo utile e valido strumento di analisi della meccanica respiratoria durante le manovre respiratorie lente nella pratica clinica.
Nowadays the obstructive and restrictive respiratory diseases are an important burden for the number of clinical cases and healthcare system. The World Health Organization (WHO) in 2005 reported these disease as the most cause of death and disability worldwide. The two main obstructive pathologies are Asthma and Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD), which are characterized by an airflow obstruction reversible and irreversible respectively. On the other hand, the restrictive diseases are often caused by inflammatory processes and scarring of the lung tissue (fibrosis) or by extrinsic phenomena (obesity, neuromuscular problems), which globally determine a lung expansion limitation.
These diseases have a strong impact on the global health care system. Since 2010, COPD has affected about 329 million people (4.8% of the population) and is slightly more common in men than women. Asthma affects approximately 7% of the population US and between 6-8.9% in Europe; Canada, Australia and New Zealand have rates of around 14 -15%. The prevalence of idiopathic pulmonary fibrosis is approximately 27-29 cases per 100.000 people, but in the elderly population (those over 75 years of age) can exceed 175 cases per 100,000 people. About the global health care costs, COPD and asthma account respectively to 141.1 and 72.2 billions of Euro, while the costs amount of restrictive pathologies are about 46.6 billions of Euro.
In respiratory diseases it is important to measure lung function as accurately as possible. Pulmonary function tests are of crucial importance in patients with different kinds of pulmonary diseases in order to perform a proper diagnosis and staging of the disease, to identify the proper treatment and evaluate its effectiveness, and to characterize the progression of the disease. Spirometry is the most common pulmonary function test. This technique measures how easily an individual can inhales or exhales volumes of air as a function of time. Spirometry is an important tool for the evaluation of different pathological conditions such as bronchial asthma, pulmonary fibrosis, cystic fibrosis and chronic obstructive pulmonary disease. However, this technique has some limitations, especially in the case of subjects with severe respiratory disorders and in pediatrics. These limitations include for example the necessity of performing forced respiratory maneuvers with a high level of effort. It follows that its measures are heavily dependent on patient’s cooperation and, therefore, also requires a minimum age for testing.
The Forced Oscillation Technique (FOT) has the advantage to overcome these limitations, and for this reasons FOT has evoked increasing interest from both clinical and industrial fields. The technique of forced oscillations is based on the analysis of the respiratory system response to pressure stimuli externally generated and superimposed on the patient's spontaneous breathing. The relationship between the pressure and the flow generated by the oscillation identifies a parameter called respiratory impedance. Through this parameter, it is possible to evaluate the mechanical properties of the airways and lung parenchyma. With suitable stimuli, it is also possible to obtain selective information about central and peripheral airways and instant lung tissue by instant and during spontaneous breathing. In general the diagnostic capacity of FOT, in identifying respiratory abnormalities, can be considered comparable to spirometry; However, the analysis of mechanical impedance during spontaneous breathing does not offer a clear distinction between specific respiratory diseases (obstruction and restriction).
Recently several studies suggest that FOT can be used to assess changes of respiratory mechanics during respiratory maneuvers. In this way the variations of the respiratory impedance may be combined with the lung volume changes. This new approach would allow to extract new information in comparison of classical FOT application, and could increase its level of specificity allowing to distiguish asthmatics from COPD and obstruction from restriction.
In the last years, different new commercial devices have been proposed. One of these system, called Resmon PRO FULL, has been developed by a spin-off of Politecnico di Milano. This device meets the requirements of all current FOT guidelines for pulmonary function tests both in adults and in children. This tool represents the starting point of this thesis. The main purpose of this work is to design and develop a new version of Resmon PRO FULL in order to measure respiratory mechanics during the slow respiratory maneuvers. In addition the study aims to validate, in all-in-one device, the potentialities linked to this new approach both in vitro and in vivo tests.
In Chapter 1 it is described the anatomical and physiological functions of the respiratory system, and there is an overview of the mechanical properties of the apparatus. The analysis of respiratory physiology allows to understand better the mechanical changes of obstructive and restrictive respiratory diseases, which are described in the second section. Therefore, the four most common diseases are presented: asthma, COPD, idiopathic pulmonary fibrosis and neuromuscular respiratory disease. Their causes, symptoms and treatment modalities are reported.
The Chapter 2 presents the main pulmonary function tests used to diagnose obstructive and restrictive diseases. The measurement parameters, the diagnostic analysis and limitations of spirometry are described in the first section. The second section provides a detailed explanation of the forced oscillations technique, the impedance of the respiratory system and the related clinical applications. In both sections, it is also described the main guidelines for the measuring device of the two techniques; this information is fundamental to understand the principles of design and development explained in the next chapter.
The Chapter 3 starts with a brief presentation of the innovative clinical approach of the combination of FOT with slow respiratory maneuvers, on which is based the entire development. Therefore it is highlighted the main parameters of this new application: the slow vital capacity, inspiratory capacity, the minimum airway resistance, the closing volume, the airways distensibility and the lung parenchyma distensibility. Subsequently it is described the Resmon PRO FULL’s software implementation, executed for the extraction, the processing and the presentation of these parameters. In the third section it is introduced the validation system, developed to verify the software and hardware performances of the device during in vitro test. In the final part of the chapter, it is explained the algorithms of the lung mechanics measurement system for the artifact’s management. To this purpose, it has been implemented different rules, which will be evaluated during in vivo tests.
The Chapter 4 reports the protocols, the applied statistical analysis and the results obtained by in vitro and vivo validation tests of the developed device. The in vitro study is focused on the analysis of volume accuracy. In particular, the validation system has been connected to Resmon PRO FULL in order to simulate 4 normal breaths followed by a slow respiratory maneuver. Comparing the vital capacity measured by Resmon PRO FULL with those obtained from an external flowmeter (placed in series to the system), it is obtained good results. The collected data show that the accuracy error of volume is within the limits of the standard guidelines (± 3.5%). During in vivo tests, 15 healthy subjects were recruited to the TBM lab of Politecnico di Milano. Each subject is asked to perform 4-5 currents breaths followed by a maneuver of slow vital capacity (SVC). So the patient is asked to perform a deep inhalation, starting from the functional residual capacity up to the vital capacity, followed by a deep exhalation until the residual volume. The test is repeated three times with a multi-frequency stimuli at 5-11-19 Hz. Six parameters are measured for each subject: the slow vital capacity (VC), inspiratory capacity (IC), the minimum airways resistance (Rmin), the closing volume (Cv), the airways distensibility (dG/dV) and the lung parenchyma distensibility (dX/dV). The rules of artifacts management have allowed to use a pre-filtering tool to discard unacceptable respiratory maneuvers, and this feature contributed positively to the extraction of the correct parameters. The validation of the measured volumes (VC and IC) has been done similarly to the in vitro tests, using an external flowmeter. The system has shown good results also in this case, the overall accuracy is within the limits defined by standard guidelines (± 3%). The automatic measurement procedure of Rmin and Cv showed an excellent performance in comparison to an offline processing procedure of the same traces. Finally in the validation of dG/dV dX/dV, it is noticed a low average error and a high variability of the parameters if calculated at 95% of the IC and at full inspiration (100% IC). This variability is related to a significant noise superimposed on the resistance and reactance signals. The noise is supposed to be connected to the laryngeal muscle contractility during the maneuver. To solve this problem and filter out the noise, it is proposed to calculate the same parameters using a regression line that models the entire slow full inspiratory phase of the subject. This solution had a very positive outcome on dG/dV, reducing the median of the coefficient of variation of entire population approximately by 10%. However not significant changes are reported on dX/dV; this aspect may be related to the noise and to the non-linear dynamic behaviour of the parameter as a function of lung volume. At the end of the chapter the indices are compared with its physiologic range, identified by other studies in healthy subjects.
The work ends with the final chapter, in which is discussed the entire system and the possible future developments. Based on these positive in vitro and in vivo results, it is suggested that the FOT device developed is an useful and suitable tool in the assessment of respiratory mechanics during slow respiratory maneuver.