La Sindrome da Distress Respiratorio Neonatale (IRDS, Infant respiratory
distress syndrome) è una patologia molto diffusa nei neonati, colpisce l'1%
dei neonati e il 10% dei nati pretermine e ne costituisce la principale causa
di morte. La sua incidenza decresce all'aumentare dell'età gestazionale, dal
50% nei nati alle 26-28 settimane, fino al 25% nei nati tra le 30 e 31 settimane.
L'IRDS si sviluppa subito dopo la nascita e i suoi sintomi caratteristici
sono tachipnea, tachicardia, recessione della gabbia toracica, suoni espiratori,
cianosi durante gli sforzi respiratori. Al progredire della malattia, il bambino
può sviluppare insufficienza ventilatoria (aumento di concentrazione di
anidride carbonica nel sangue) e periodi di apnea (prolungata cessazione
del respiro). Spesso la IRDS sfocia nella displasia bronco-polmonare (BPD,
bronchopulmonary dysplasia), che comporta danni alla struttura polmonare
del neonato, dovuti a infiammazione, fibrosi, e ipertrofia della muscolatura
liscia delle vie aeree. La causa principale di questo follow-up è legata ai
trattamenti con alta concentrazione di ossigeno e ventilazione meccanica ad
alte pressioni positive, somministrati ai neonati per garantire una corretta
ossigenazione.
l'immaturità generale del polmone determina nei nati pretermine anche una
carenza nella produzione di surfattante con conseguente disomogeneità nella
ventilazione polmonare e uno sbilanciamento nel rapporto ventilazione/perfusione.
Si riscontra anche una maggiore permeabilità capillare, il che spesso porta
all'inibizione secondaria del surfattante e ad un progressivo peggioramento
delle condizioni, se non si attua un intervento tempestivo mirato ad invertirne
la tendenza.
Il trattamento dei pretermine che presentano i sintomi della IRDS prevede
la somministrazione di surfattante esogeno di origine sintetica o animale.
Il metodo di somministrazione correntemente utilizzato nella pratica clinica
consiste nell'intubazione del neonato e nella contemporanea instillazione di
un bolo per via endotracheale. Questa tecnica presenta molti effetti collaterali
non trascurabili: temporanea ipossia, ipercapnia, e variazioni nella
velocità del flusso sanguigno cerebrale, e talvolta anche emorragia polmonare.
A questi effetti, legati alla somministrazione istantanea di un grosso quantitativo
di liquido, sono associati anche i danni meccanici correlati al procedimento
di intubazione. Quindi danni alla lamina dentale e ai tessuti molli,
come per esempio alla mucosa tracheale.
Questi effetti collaterali fanno sì che il surfattante venga somministrato solo
in caso di effettivo bisogno e non come trattamento profilattico, che potrebbe
giovare al corretto sviluppo polmonare e diminuire il rischio di sviluppare ulteriori
patologie.
Per queste ragioni da tempo si cerca una procedura di somministrazione del
surfattante alternativa che consenta un trattamento non invasivo.
Una promettente possibilità consiste nella somministrazione del surfattante
nebulizzato unitamente a tecniche di respirazione assistita (cPap), modificando
il circuito ventilatorio per inserire un nebulizzatore. Gli studi condotti
sul surfattante nebulizzato hanno però portato a risultati contrastanti.
In questo panorama scientifico si inserisce uno studio pubblicato da Wagner
et al, nel quale si procedeva all'atomizzazione del surfattante con particelle
di dimensione sensibilmente maggiore rispetto agli studi precedenti (100_m
contro i2 6_m), attraverso una diversa posizione dell'atomizzatore, posto
in punta di catetere, in corrispondenza della cavità retrofaringea. In questo
modo si escludono le vie aeree superiori che altrimenti filtrerebbero particelle
di così grande dimensione, che si ritiene siano la chiave dell'efficacia del trattamento.
A partire da questa pubblicazione si è sviluppato il presente studio, consistente
nella realizzazione di un sistema in grado di atomizzare surfattante e
somministrarlo in corrispondenza della sola fase inspiratoria.
Il lavoro è diviso in quattro diversi capitoli.
Il primo capitolo è diviso in tre sezioni principali: nella prima sezione viene
descritto il sistema respiratorio infantile concentrandosi sulle differenze rispetto
a quello dell'adulto per quanto riguarda la meccanica e i muscoli coinvolti.
In seguito si affronta lo sviluppo del sistema respiratorio nella fase fetale e
post natale.
Nella seconda parte viene descritta la sindrome da distress respiratorio infantile
e la sua degenerazione in displasia broncopolmonare, soffermandosi
soprattutto sulla composizione del surfattante in neonati affetti da questa
patologia e sul trattamento in ambito clinico, limitatamente alla somministrazione
di surfattante esogeno, sottolineandone i principali effetti collaterali
di essa.
Nell'ultima parte è riportata una visione d'insieme della letteratura riguardante
i trattamenti alternativi studiati, con particolare attenzione alla procedura
di nebulizzazione e atomizzazione del surfattante.
Nel secondo capitolo è descritto il prototipo sviluppato per atomizzare il
surfattante, ulteriormente divisibile in tre parti fondamentali. Nella prima
parte vengono elencati i requisiti di sistema rispetto alla dose necessaria e
ai parametri respiratori del neonato, nella seconda parte viene descritto il
setup sperimentale, costituito fondamentalmente da una pompa per infusione
e da un catetere per atomizzazione. Infine nella terza parte viene accuratamente
descritto il procedimento di acquisizione del segnale di pressione
retrofaringea, fondamentale per poter somministrare il surfattante in sincrono
con la fase inspiratoria del neonato. In particolare questo viene ottenuto con
un sensore per la misura cruenta di pressione arteriosa, utilizzato sfruttando
la colonna di surfattante come trasduttore di pressione retrofaringea. Inoltre
viene descritto il test-lung realizzato, utilizzato in tutte le simulazioni
effettuate. Nell'ultima parte vengono riportati l'algoritmo di controllo del
microcontrollore per la comunicazione con il pc e per il controllo del motore,
e l'algoritmo predittivo in grado di sincronizzare l'atomizzazione con la fase
inspiratoria.
Il terzo capitolo contiene i risultati ottenuti con il sistema descritto.
Nella prima sezione si descrivono gli esperimenti condotti sull'atomizzazione
del surfattante, attraverso i quali si è verificato che il requisito relativo alla
dimensione delle particelle fosse stato rispettato. Il controllo
delle dimensioni è stato effettuato con due tecniche distinte: nella prima si è
proceduto all'atomizzazione e poi si è verificata la dimensione delle particelle
con un sistema di microscopia e un algoritmo di segmentazione; nella seconda
si utilizzato un sistema commerciale, costituito da un laser diffrattivo
per l'analisi della dimensione di particelle. Entrambi i metodi hanno dato
risultati in accordo con le dimensioni volute.
Nella seconda parte viene descritta la caratterizzazione del sensore di pressione
e la sua validazione attraverso il confronto con la pressione rilevata da
un sensore di pressione standard.
Nella terza sezione vengono riportati i risultati degli esperimenti condotti
dalla Chiesi, il cui scopo era dimostrare il mantenimento delle proprietà
chimico-fisiche del surfattante dopo l'atomizzazione. Per eseguire gli esperimenti
il surfattante è stato atomizzato al TbmLab (Politecnico di Milano) e
immediatamente inviato presso i laboratori della Chiesi (Parma.). Qui è stato
somministrato in forma di bolo a gruppi di conigli i cui polmoni sono stati
preventivamente lavati con soluzione salina. I risultati hanno dimostrato che
l'atomizzazione non modifica le proprietà del surfattante.
Nell'ultima sezione infine, viene descritta la procedura di validazione dell'algoritmo predittivo, testato su alcuni segnali già disponibili acquisiti con un protocollo
simile a quello ipotizzato per questa applicazione. La validazione viene effettuata
attraverso i test di Bland Altman e attraverso il calcolo del coefficiente
di correlazione lineare.
Il capitolo delle conclusioni illustra infine le elevate potenzialità del sistema
di somministrazione del surfattante sviluppato, considerando soprattutto la
sua non invasività rispetto al trattamento correntemente in uso.
Per quanto riguarda gli sviluppi futuri, sarà necessario condurre test su animali
pre-termine per verificare l'effettiva efficacia del processo di atomizzazione,
poi se questa darà i risultati sperati, si potrà passare ad effettuare dei test
clinici su neonati pre-termine.
Infant Respiratory Distress Syndrome is a common disease in premature infants,
as it affects about 1% of newborn infants and about 10% of preterm
infants and is the leading cause of death among them. Its incidence decreases
with advancing gestational age, from about 50% in babies born at
26-28 weeks, to about 25% at 30-31 weeks.
The IRDS is caused by developmental insufficiency in surfactant production
and structural immaturity of lungs. As a consequence the BPD (Broncho
Pulmonary Dysplasia) is often developed causing injuries to neonatal lung
that consist in inflammation, fibrosis and hypertrophy of the smooth muscle
in the airways. It is mainly induced by treatment with high oxygen's concentration
and mechanical ventilation with high positive pressures.
Surfactant treatment has been associated with improved outcomes for the
preterm infants with Respiratory Distress Syndrome. The standard treatment
is a bolus instillation of natural surfactant via an endotracheal tube
which has is demonstrate to reduce neonatal mortality and morbidity.
When given as bolus, these doses are not dividable without loss of effect.
Besides, concerns exist regarding the safety of the bolus instillation, because
hemodynamic side effects of bolus instillation have been reported, such as
'peridosing adverse events', directly linked to the excessive fluid load.
Moreover counter indications related to the insertion of the endotracheal
tube, i.e. mechanical damages, such as broken teeth or lacerations of the
tissues of the upper airway have been often reported by clinicians. Recent
changes in neonatal ventilatory support modalities and newer formulations of
surfactants provide an opportunity to reevaluate surfactant administration,
with consideration for the use of noninvasive methods, including nebulization, with inhalation by infants supported only by nasal continuous positive
airway pressure (CPAP).
Nebulization has been claimed to improve distribution, to require less material,
and to lack hemodynamic side effects. Furthermore, nebulized surfactant
administration can be started early and is dosable. Nevertheless the experimental
studies conducted to prove its efficiency exhibit contrasting results.
Another approach has been proposed by Wagner et al., showing very encouraging
results. It is based on surfactant atomization with the atomizer placed
at the tip of the catheter (i.e. in correspondence with the retropharyngeal
cavity ) which produces particles with a mean dimension of 100_m. Moreover,
the atomization takes place only during the inspiratory phase (identified
by the operator).
The aim of the current work was to develop a surfactant administration system
based on the Wagner studies. It consists of four chapters, divided in
the following way: The first chapter can be further divided in three sections.
In the first one the Infant respiratory system is described , underlining the
differences in terms of muscles recruited during breathing , the fetal and postnatal
lung development and growth, and the role of surfactant in preventing
the collapsing of alveoli.
The second part is about the IRDS, its symptomatology, the effects on
the lungs and its development in BPD. Furthermore the current surfactant based
treatment is described and its counter-indication and side effects The
last part reports an overview of the studies investigating alternative treatments,
especially the ones regarding the nebulization and the atomization
approaches.
In the second chapter the prototype developed for surfactant atomization is
described, and it can be again divided in three sections.
In the first one, the requirement analysis are presented within respect to the
respiratory parameters of the infant. They regard the respiratory frequency
of the newborn, the inspiratory and expiratory time, the dose to be delivered
and the time in which the delivery must be completed. These parameters
are necessary to assess the correct flow rate and sampling frequency of the
respiratory signal.
In the second part the experimental setup is described, with its principal components:
the infusion pump and the atomizing catheter. In the third part
the procedure for the retropharyngeal pressure signal acquisition is reported.
It has been obtained by an invasive sensor for arterial blood pressure measurements,
exploiting the surfactant column to transmit the pressure sensed
at the tip of the catheter up to the pressure sensor. The fluctuation of the
retropharyngeal pressure are essential to synchronize the administration of
surfactant with the inspiratory phase. In addition the realized test-lung employed
in all the simulations conducted is described.
In the last part of the chapter is reported the description of the algorithms
implemented, one to allow the communication between microcontroller and
pc and to assess switching on/off signals or flow rate values, the other to
predict the breathing pattern of the infant and to synchronize the surfactant
delivery with the inspiratory phase.
In the last chapter the validation test conducted on the prototype and their
results are listed.
The first set of experiments regards the surfactant atomization, thus the
respect of the dimensions requirements of the atomized particle.
The fulfillment of the requirements has been investigated with two different
techniques: in the first the particle size has been evaluated by collecting the
drops, immediately observing them by an optical microscope and segmenting
the image by an appropriate algorithm; in the second one a commercial
diffractive laser analyzer has been exploited. Both the experiments gave the
expected result.
The second set of experiments was about the sensor characterization and its
validation as a retropharyngeal pressure measurement by comparing it with
the pressure measured by a standard pressure sensor.
In the third part the experiments conducted by Chiesi are reported. The
goal of these experiments was to verify the maintaining of the chemical and
physical properties of the atomized surfactant. The surfactant atomization
took place in the TbmLab, than it has been immediately sent to the Chiesi
laboratories in Parma. Here it has been administrated as a bolus on groups
of rabbits whose lungs had been lavaged with saline solution. The results
demonstrated that the atomization does not modify the surfactant properties.
In the last section the validation of the predictive algorithm is described.
It has been tested on signals already available, acquired with a protocol close
to the one hypothesized for this application. The validation has been assessed
through a Bland Altman test and through the calculation of the determination
coefficient.
Finally, the conclusions chapter illustrates the high potential of the developed
administration system, considering its non-invasivity within respect to
the current therapy.
About the future development, it will be necessary to evaluate the effectiveness
of the atomization process, then, if the results will be as good as
expected, clinical trials on preterm infants will take place.