The term “drug delivery” refers to a practice in which an active compound is protected and delivered by a carrier with defined properties whose dimension usually belongs to the nanoscale. Several types of carrier have been developed for this purpose, among which liposomes, micelles and polymer nanoparticles (NPs). In particular, latter carriers are considered especially promising due to their ability to convey a wide range of active compounds and good stability. Biodegradable polyesters such as poly(lactic acid) (PLA), poly(lactic-co-glycolic acid) (PLGA) and poly(caprolactone) (PCL) are the materials of choice for the production of polymer nanoparticles, due to the nature of these compounds NPs are produced through physical methods such as nanoprecipitation or solvent evaporation. From a clinical point of view, NPs can be seen a revolutionary way for the delivery of pharmaceuticals, particularly in anticancer therapy. In fact, they can act as a way to solubilize hydrophobic drugs without the use of toxic excipients but they can also lead to an higher accumulation of the drug in the target tissue, enhancing the efficacy of a treatment and reducing its side effects. Consequently a great number of publications focusing on polymer nanoparticles for biological applications has been published since the 80’s but only very few formulations reached clinical trials or the market. This discrepancy is due to the necessity of characterizing the formulation not only in terms of therapeutic efficacy and safety but also in terms of biocompatibility and biodegradability of the polymer nanoparticles themselves. For all these reason the possibility to tune the characteristics of the nanoparticles is an important feature in the design of these carriers. The aim of this thesis is the development and biological validation of a nanoparticles library based on biodegradable polyesters (PLA, PLGA, PCL) with easily tunable proprieties in terms of composition, dimension and surface functionalization. This result was obtained through the use of functionalized polyester-based macromonomers obtained via Ring Opening Polymerization (ROP) of cyclic esters. These materials are then polymerized in an emulsion polymerization process to obtain polymer NPs with tunable proprieties in terms of dimension, composition, surface charge and degradation time. The produced nanoparticles have been tested for the evaluation of their biocompatibility and biodistribution and have been employed on mice as carriers for the delivery of Paclitaxel, an insoluble anticancer compounds that needs toxic surfactants to be formulated. The produced formulation showed a comparable activity with the one used in clinical practice without the use of unwanted toxic excipients.

Il termine “drug delivery” indica una pratica in cui un principio attivo viene caricato in un carrier appartenente allo nanoscala per poterlo formulare. Diversi tipi di carrier sono stati sviluppati nel corso degli anni per questo scopo, tra cui liposomi, micelle e nanoparticelle polimeriche. Queste ultime macromolecole sono considerate particolarmente promettenti per via della loro capacità di essere caricate con un ampio spettro di principi attivi e della loro buona stabilità. Per applicazioni biomediche i materiali che vengono maggiormente utilizzati sono poliesteri biodegradabili come poli(acido lattico) (PLA), poli(acido lattico e glicolico) (PLGA) e poli(caprolattone) (PCL). Le nanoparticelle sono ottenute a partire da questi materiali mediante metodi fisici, quali la nanoprecipitazione, che si basano sulla dispersione del polimero disciolto in un opportuno solvente in una fase acquosa contenente agenti stabilizzanti. Da un punto di vista clinico le nanoparticelle polimeriche possono essere viste sia come una maniera per solubilizzare farmaci non idrosulubili sia come mezzi per aumentare l’efficacia di una terapia, specie in ambito oncologico, data la loro capacità di accumularsi preferenzialmente in tumori solidi. Per questi motivi esistono numerosissime pubblicazioni in cui viene studiato l’uso di nanoparticelle polimeriche in ambito oncologico, ma ad ora solo pochissime formulazioni sono in fase clinica. Questa discrepanza è dovuta a numerosi fattori, tra cui la necessità di caratterizzare non solo il principio attivo ma anche le nanoparticelle stesse per quanto concerne la loro biocompatibilità e biodistribuzione. Pertanto sarebbe estremamente vantaggioso avere a disposizione un processo sintetico che permetta di ottenere una libreria di nanoparticelle con caratteristiche diverse in termini di dimensione, composizione e carica superficiale. Lo scopo della tesi è la sintesi e caratterizzazione di una libreria di nanoparticelle a base di poliesteri biodegradabili con proprietà facilmente controllabili. Questo risultato è stato ottenuto mediante la produzione di oligomeri polimerizzabili a base di PLA, PLGA e PCL attraverso Ring Opening Polymerization (ROP). Questi oligomeri sono stati successivamente polimerizzati in un processo di polimerizzazione in emulsione in fase acquosa per formare nanoparticelle. Le nanoparticelle prodotte sono state esaminate per stabilirne biocompatibilità e biodistribuzione e sono state utilizzate su topi per la somministrazione di Paclitaxel, un antitumorale insolubile che richiede l’uso di eccipienti tossici per poter essere somministrato per via endovenosa. La formulazione basata sull’utilizzo delle nanoparticelle mostra un’efficacia terapeutica comparabile a quella della formulazione standard.

Polymer nanoparticles for the delivery of hydrophobic drugs

COLOMBO, CLAUDIO

Abstract

The term “drug delivery” refers to a practice in which an active compound is protected and delivered by a carrier with defined properties whose dimension usually belongs to the nanoscale. Several types of carrier have been developed for this purpose, among which liposomes, micelles and polymer nanoparticles (NPs). In particular, latter carriers are considered especially promising due to their ability to convey a wide range of active compounds and good stability. Biodegradable polyesters such as poly(lactic acid) (PLA), poly(lactic-co-glycolic acid) (PLGA) and poly(caprolactone) (PCL) are the materials of choice for the production of polymer nanoparticles, due to the nature of these compounds NPs are produced through physical methods such as nanoprecipitation or solvent evaporation. From a clinical point of view, NPs can be seen a revolutionary way for the delivery of pharmaceuticals, particularly in anticancer therapy. In fact, they can act as a way to solubilize hydrophobic drugs without the use of toxic excipients but they can also lead to an higher accumulation of the drug in the target tissue, enhancing the efficacy of a treatment and reducing its side effects. Consequently a great number of publications focusing on polymer nanoparticles for biological applications has been published since the 80’s but only very few formulations reached clinical trials or the market. This discrepancy is due to the necessity of characterizing the formulation not only in terms of therapeutic efficacy and safety but also in terms of biocompatibility and biodegradability of the polymer nanoparticles themselves. For all these reason the possibility to tune the characteristics of the nanoparticles is an important feature in the design of these carriers. The aim of this thesis is the development and biological validation of a nanoparticles library based on biodegradable polyesters (PLA, PLGA, PCL) with easily tunable proprieties in terms of composition, dimension and surface functionalization. This result was obtained through the use of functionalized polyester-based macromonomers obtained via Ring Opening Polymerization (ROP) of cyclic esters. These materials are then polymerized in an emulsion polymerization process to obtain polymer NPs with tunable proprieties in terms of dimension, composition, surface charge and degradation time. The produced nanoparticles have been tested for the evaluation of their biocompatibility and biodistribution and have been employed on mice as carriers for the delivery of Paclitaxel, an insoluble anticancer compounds that needs toxic surfactants to be formulated. The produced formulation showed a comparable activity with the one used in clinical practice without the use of unwanted toxic excipients.
FARAVELLI, TIZIANO
DEL ROSSO, RENATO
27-mar-2015
Il termine “drug delivery” indica una pratica in cui un principio attivo viene caricato in un carrier appartenente allo nanoscala per poterlo formulare. Diversi tipi di carrier sono stati sviluppati nel corso degli anni per questo scopo, tra cui liposomi, micelle e nanoparticelle polimeriche. Queste ultime macromolecole sono considerate particolarmente promettenti per via della loro capacità di essere caricate con un ampio spettro di principi attivi e della loro buona stabilità. Per applicazioni biomediche i materiali che vengono maggiormente utilizzati sono poliesteri biodegradabili come poli(acido lattico) (PLA), poli(acido lattico e glicolico) (PLGA) e poli(caprolattone) (PCL). Le nanoparticelle sono ottenute a partire da questi materiali mediante metodi fisici, quali la nanoprecipitazione, che si basano sulla dispersione del polimero disciolto in un opportuno solvente in una fase acquosa contenente agenti stabilizzanti. Da un punto di vista clinico le nanoparticelle polimeriche possono essere viste sia come una maniera per solubilizzare farmaci non idrosulubili sia come mezzi per aumentare l’efficacia di una terapia, specie in ambito oncologico, data la loro capacità di accumularsi preferenzialmente in tumori solidi. Per questi motivi esistono numerosissime pubblicazioni in cui viene studiato l’uso di nanoparticelle polimeriche in ambito oncologico, ma ad ora solo pochissime formulazioni sono in fase clinica. Questa discrepanza è dovuta a numerosi fattori, tra cui la necessità di caratterizzare non solo il principio attivo ma anche le nanoparticelle stesse per quanto concerne la loro biocompatibilità e biodistribuzione. Pertanto sarebbe estremamente vantaggioso avere a disposizione un processo sintetico che permetta di ottenere una libreria di nanoparticelle con caratteristiche diverse in termini di dimensione, composizione e carica superficiale. Lo scopo della tesi è la sintesi e caratterizzazione di una libreria di nanoparticelle a base di poliesteri biodegradabili con proprietà facilmente controllabili. Questo risultato è stato ottenuto mediante la produzione di oligomeri polimerizzabili a base di PLA, PLGA e PCL attraverso Ring Opening Polymerization (ROP). Questi oligomeri sono stati successivamente polimerizzati in un processo di polimerizzazione in emulsione in fase acquosa per formare nanoparticelle. Le nanoparticelle prodotte sono state esaminate per stabilirne biocompatibilità e biodistribuzione e sono state utilizzate su topi per la somministrazione di Paclitaxel, un antitumorale insolubile che richiede l’uso di eccipienti tossici per poter essere somministrato per via endovenosa. La formulazione basata sull’utilizzo delle nanoparticelle mostra un’efficacia terapeutica comparabile a quella della formulazione standard.
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