Tecniche di analisi del segnale EEG per l'individuazione di marcatori precoci di rischio di disturbi specifici del linguaggio e dell'apprendimento

In 1924, Hans Berger recorded for the first time the waveforms of the electrical brain signal applying electrodes on the human scalp, observing that the various waveforms of the signals recorded were both different depending on the recording position and between healthy subjects and pathological. The experiment of Berger laid the foundation of electroencephalography, one of the most widely used techniques for the measurement of electrical activity in the brain, which today sees its evolution in the use of EEG resolution (HREEG, High Resolution EEG ). A great interesting study is the one of brain activity in children during the first year of life. In fact, the maturation of brain structures is associated with a progressive modification of the EEG. Today, however, there are few studies in the literature concerning the analysis of brain rhythms in children under one year of age, and even fewer who are interested in pathological situations. Specific language impairment (SLI) are part of the family of specific developmental disorders, and consist in a condition in which the acquisition of normal language skills is altered from the early stages of development. The term SLD (specific learning disabilities) describes, however, the presence of a significant difficulties in acquiring and mastering with ease one or more processes related to reading, writing and / or calculation. These disorders are currently underdiagnosed, belatedly recognized or confused with other disorders. Excessive anticipation of diagnosis significantly increases the detection of false positives, but you can identify risk factors and lagging indicators of learning such as heredity, gender, and a correlation between the two disorders just mentioned. Such factors may enable the implementation of activities and interventions targeted early and ensure timely diagnosis. The precocity and timeliness of interventions appear more often in the literature like the positive prognostic factors. A growing body of research has shown that one of the fundamental skills behind the development of the language is the ability to efficiently process and accurate short auditory stimuli presented in rapid succession (RAP). It also indicated that rapid auditory processing deficits of two verbal or non-verbal stimuli are characteristic of individuals with disorders in language development. The ability of auditory processing is already well developed in childhood and therefore such deficits could be easily detected even in children under one year. Converging methodologies used in this field consist of behavioral measures, as paradigms of habituation/recognition, and electrophysiological (such as EEG), obtained by the technique of event-related potentials (ERP). The results of these studies showed that the ERP components in response to auditory stimuli presented in rapid succession show differences between the control groups and those of risk, highlighting the differences in the mechanisms of acoustic processing involved. In recent years an increasing number of studies in the literature that deal with time-frequency, evaluate the evolution of ERP, but still very few are those who have studied this trend in early childhood. In particular takes part of the analysis time-frequency, the study of the phenomenon of desynchronization / synchronization event-related depth in this thesis. This phenomenon is the variation in specific frequency range of oscillatory EEG background following phenomena sensory, cognitive and motor self-induced or related to external stimuli. Is even importantl the simple analysis of the power spectra of the baseline EEG that may provide information on the course of brain maturation over time, and thus serve as an early marker of risk for developmental disorders, including those learning and language. A more recent approach is commonly defined as the study of brain connectivity. Graph theory is a promising tool to characterize the activity and connectivity of the brain. It provides a method to evaluate whether patterns of functional connectivity between brain areas, based on the strength of synchronization of neuronal activity in different regions of the brain, resemble the organization of theoretical networks. Although the organization of the brain is an interesting topic, has not yet been made light on the processes of development of global cortical networks in early childhood. In particular, the present studies are mostly based on near-infrared spectroscopy (NIRS), to analyze how to develop networks of connectivity in early childhood. It seems clear, however, that the electrophysiological analysis can help to understand the mechanisms involved in disorders such as SLI, and to characterize the organization of the brain. In this thesis were considered two groups of 6 months of age infants: typically developing children without any family history of SLI (n = 15) and children with a first-degree relative (parent or sibling) affected by the impairment (n = 10). The signal recording took place in two different phases: the first phase of the acoustic stimuli were administered according to the paradigm oddbal; while during the second phase was carried out a registration of 4 minutes of baseline EEG, without the presence of any type of stimulus. The baseline EEG analysis was applied with time-invariant parametric AR spectral estimation methods and spectral decomposition from which have been extrapolated spectral decomposition parameters such as frequency, power, power%, intensity and frequency of the maximum in each pole bandwidth, and the spectrum for each subject. It was subsequently carried out an analysis of connectivity by applying the wavelet coherence, through which it was possible to obtain for each subject the matrix of functional connectivity, having on each row / column of WTC values of the corresponding channel with all other channels. The matrices of the functional connectivity of each subject relating to the different frequency bands have been analyzed through the Brain Connectivity Toolbox (BCT) of Matlab, using topological measures such as modularity, the positive and negative strength of the synchronization of each channel and the total positive and negative strength of synchronization. On the EEGs acquired during acoustic stimulation was performed a time-frequency analysis with the use of an adaptive model AR (AAR) joined to the method of spectral decomposition and desynchronization / synchronization event-related (ERD / ERS), getting the spectrum time-varying and parameters of spectral decomposition, ie, frequency and power of the spectral peaks, in bands 2-6Hz, 6-13Hz, 13-30Hz, 30-45Hz in the three stimulus conditions and the difference of PSD time variation between the stimulus conditions deviant and standard stimuli (DEVF-STD, DEVD-STD). Then we obtained ERD / ERS developments in the channels F5 and F6 in the band 2-6Hz, for the three experimental conditions and relatively to the difference between stimuli deviant and standard stimulus (DEVF-STD and DEVD-STD). From these curves was calculated the amplitude of the peak maximum and the relative latency of all of the signal and in the time interval 350-620 ms, that is, one in which it is possible that the ERP elicts in time. The amplitudes and latencies were calculated in both the time intervals for the differences DEVF-STD and DEVD-STD. The results of the time-invariant show that the peak frequency of the spectral components showed significant differences only between the two hemispheres in the same group, as well as the power, which has shown greater values in the risk group in band 2-6 Hz compared to the control group, and this may be associated with a lower brain maturation. Analyzing time-varying is observed that the trends of the time-frequency power are characterized by values and variations induced by stimulation, lower to risk group compared with the control group at low frequencies (2-6Hz), indicates difficulties in acoustic processing. The analyzes of ERD / ERS signals show high variability, which is the reason why there were no marked differences between the two groups. In the analysis on graphs there is a lower connectivity in the control group, indicating a new brain organization that takes place; negative nodal force values higher in risk group emphasizes instead a lower synchronization. Then comparing the delays between the nodes of the two groups, were found more pairs significant in comparison to alpha1. The present work shows that an analysis of the EEG in resting state, combined with the presence of family risk might provide, in the first few months of life, preliminary indicators of cognitive abilities related with future reading skills and learning. In particular, it is confirmed the role of the delta band as an index of physiological abnormality in brain maturation. The spectral analysis of time-variant showed a very different trend between the two groups, especially at low frequency (theta / delta) and between 400 and 600 ms. In particular, the power of the group of risk is shown always less than that of the control group, and in places where the control group showed the appropriate power increase in correspondence of the stimuli deviant, the risk group did not show this same characteristic. This difference between the two groups, although it was quite marked in the observation of the time-frequency patterns, it is particularly evident at the level of the ERD / ERS analysis, probably because of the high variability found. In the analysis of connectivity was found more negative coherence and less positive coherence in subjects at risk than that in control subjects: preliminary result suggests that a lower overall synchrony in brain networks is responsible for the state of rest of the subject. Studies of connectivity in early childhood are highly innovative and are unprecedented in the literature. A sample numerically greater, a study that monitors the subject until it is possible to make a true diagnosis of disorders investigated, and the use of additional quantitative indices of connectivity, could give results with any doubt more consistent.

Nel 1924 Hans Berger registrava per la prima volta le forme d’onda del segnale elettrico cerebrale applicando degli elettrodi sullo scalpo umano, osservando che le varie forme d’onda dei segnali registrati erano differenti sia a seconda della posizione di registrazione sia tra soggetti sani e patologici. L’esperimento di Berger gettò le basi dell’attuale elettroencefalografia, una delle tecniche più largamente utilizzate per la misura dell’attività elettrica nel cervello, che vede oggi la sua evoluzione nell’utilizzo dell’EEG ad alta risoluzione (HREEG, High Resolution EEG). Di grande interesse è lo studio dell’attività cerebrale nei bambini durante i primi anni di vita. Infatti la maturazione delle strutture cerebrali si associa ad una modificazione progressiva dell’EEG. Ad oggi però non sono molti gli studi in letteratura che riguardano l’analisi dei ritmi celebrali in bambini sotto l’anno di età, e ancor meno quelli che si interessano di situazioni patologiche. I disturbi specifici del linguaggio (DSL), fanno parte della famiglia dei disturbi evolutivi specifici e consistono in una condizione in cui l’acquisizione delle normali abilità linguistiche è alterata sin dai primi stadi dello sviluppo. Il termine DSA (disturbi specifici dell’apprendimento) descrive, invece, la presenza di una significativa difficoltà nell’acquisire e padroneggiare con facilità uno o più processi relativi alla lettura, alla scrittura e/o al calcolo. Tali disturbi sono attualmente sotto diagnosticati, riconosciuti tardivamente o confusi con altri disturbi. Un’anticipazione eccessiva della diagnosi aumenta in modo significativo la rilevazione di falsi positivi, tuttavia è possibile individuare fattori di rischio e indicatori di ritardo di apprendimento come l’ereditarietà, il sesso e una correlazione tra i due disturbi appena citati. Tali fattori possono consentire l’attuazione di attività e interventi mirati e precoci e garantire una diagnosi tempestiva. La precocità e la tempestività degli interventi appaiono sempre più spesso in letteratura tra i fattori prognostici positivi. Un corpo crescente di ricerche ha dimostrato che una delle competenze fondamentali alla base dello sviluppo del linguaggio è la capacità di elaborare in modo efficiente e accurato stimoli uditivi brevi presentati in successione rapida (RAP). È emerso, inoltre, che deficit nell’elaborazione uditiva rapida di due stimoli verbali o non verbali sono caratteristici di individui con disturbi nello sviluppo del linguaggio. La capacità di elaborazione uditiva è già ben sviluppata infatti durante l'infanzia e quindi tali deficit potrebbero essere facilmente rilevabili anche in bambini sotto l’anno di età. Metodologie convergenti utilizzate in questo campo consistono in misure comportamentali, come paradigmi di assuefazione/riconoscimento, ed elettrofisiologiche (come l’EEG), ottenute mediante la tecnica dei potenziali evento-correlati (ERP). Dai risultati di questi studi è emerso che le componenti ERP in risposta a stimoli uditivi presentati in successione rapida mostrano differenze tra i gruppi di controllo e quelli di rischio, evidenziando delle diversità nei meccanismi di elaborazione acustica implicati. Negli ultimi anni sono sempre di più gli studi in letteratura che si occupano di valutare l’evoluzione tempo-frequenza degli ERP, ma ancora molto ridotti sono quelli che hanno studiato questo andamento nella prima infanzia. In particolare si colloca nell'ambito dell'analisi tempo-frequenza lo studio del fenomeno della desincronizzazione/sincronizzazione evento-correlata approfondito in questo lavoro di tesi. Tale fenomeno consiste nella variazione in determinati range di frequenza dell'attività oscillatoria dell'EEG di fondo in seguito a fenomeni sensoriali, cognitivi e motori autoindotti o legati a stimoli esterni. È importante sottolineare anche quanto la semplice analisi degli spettri di potenza del segnale EEG basale possa fornire informazioni sul corso della maturazione del cervello nel tempo, e servire quindi come marcatore precoce di rischio per disturbi dello sviluppo, tra cui quelli dell’apprendimento e del linguaggio. Un approccio più recente è comunemente definito studio della connettività cerebrale. La teoria dei grafi risulta uno strumento promettente per caratterizzare l’attività e la connettività del cervello. Essa fornisce un metodo per valutare se i modelli di connettività funzionale tra aree cerebrali, basati sulla forza di sincronizzazione dell’attività neuronale di diverse regioni del cervello, assomigliano all'organizzazione teorica delle reti. Pur essendo l'organizzazione del cervello un argomento di interesse, non è ancora stata fatta luce sui processi di sviluppo di reti corticali globali nella prima infanzia. In particolare gli studi presenti sono per lo più basati su spettroscopia nel vicino infrarosso (NIRS), per analizzare le modalità di sviluppo di reti di connettività nella prima infanzia. Sembra chiaro comunque che le analisi elettrofisiologiche possono aiutare a capire i meccanismi implicati nei disturbi come DSL e DSA, e a caratterizzarne l’organizzazione cerebrale. Per questo lavoro di tesi sono stati considerati due gruppi di neonati di 6 mesi di età: bambini a sviluppo tipico senza alcuna storia famigliare di DSA o DSL (n=15) e bambini aventi un parente di primo grado (fratello o genitore) affetto da DSA o DSL (n=10). La registrazione del segnale è avvenuta in due differenti fasi: nella prima fase sono stati somministrati gli stimoli acustici secondo il paradigma oddbal; mentre durante la seconda fase è stata effettuata una registrazione di 4 minuti di EEG basale, senza la presenza di alcun tipo di stimolo. Sull’EEG basale è stata applicata un’analisi tempo-invariante con metodi di stima spettrale parametrica AR e di decomposizione spettrale dalla quale sono state estrapolati i parametri di decomposizione spettrale quali frequenza, potenza, potenza percentuale, modulo e frequenza del polo massimo in ogni banda, e lo spettro per ogni soggetto. È stata successivamente attuata un’analisi di connettività mediante applicazione della coerenza wavelet, attraverso la quale è stato possibile ottenere per ogni soggetto la matrice di connettività funzionale, avente su ciascuna riga/colonna i valori di WTC del canale corrispondente con tutti gli altri canali. Le matrici di connettività funzionale di ciascun soggetto relative alle diverse bande di frequenza sono state analizzate attraverso il Brain Connectivity Toolbox (BCT) di Matlab, utilizzando misure topologiche quali la modularità, la forza di sincronizzazione positiva e negativa di ciascun canale e la forza di sincronizzazione positiva e negativa totale. Sull’EEG acquisito durante stimolazione acustica, è stata effettuata un’analisi tempo-frequenza con l’utilizzo di un modello AR adattativo(AAR) unito al metodo di decomposizione spettrale e di desincronizzazione/sincronizzazione evento-relata(ERD/ERS), dalle quali si è ottenuto lo spettro tempo-variante ed i parametri di decomposizione spettrale, cioè frequenza e potenza dei picchi spettrali, nelle bande 2-6Hz, 6-13Hz, 13-30Hz, 30-45Hz nelle tre condizioni di stimolo e la differenza della PSD tempo variante tra le condizioni di stimolo deviate e di stimolo standard (DEVF-STD, DEVD-STD). Sono stati poi ottenuti gli andamenti ERD/ERS nei canali F5 ed F6 nella banda 2-6Hz, per le tre condizioni sperimentali e relativamente alla differenza tra stimoli devianti e stimolo standard (DEVF-STD e DEVD-STD). A partire da queste curve è stata calcolata l’ampiezza del picco massimo e la relativa latenza su tutto il segnale e nell’intervallo di tempo 350-620 ms, cioè quello in cui è possibile che si eliciti l’ERP nel tempo. Le ampiezze e le latenze sono state calcolate in entrambi gli intervalli di tempo anche per le differenze DEVF-STD e DEVD-STD. I risultati dell’analisi tempo-invariante mostrano che la frequenza di picco delle componenti spettrali ha mostrato differenze significative solo tra i due emisferi nello stesso gruppo, così come la potenza, la quale ha mostrato nel gruppo di rischio dei valori maggiori in banda 2-6 Hz rispetto al gruppo di controllo, e ciò può essere associato ad una minore maturazione cerebrale. Nell’analisi tempo-variante si osserva che gli andamenti di potenza tempo-frequenza sono caratterizzati da valori e da variazioni indotte dalle stimolazioni, minori nel gruppo di rischio rispetto al gruppo di controllo alle basse frequenze (2-6Hz), indice di difficoltà nell’elaborazione acustica. Le analisi condotte sui segnali ERD/ERS mostrano un’elevata variabilità, motivo per cui non sono state riscontrate marcate differenze tra i due gruppi. Nell’analisi sui grafi si osserva una minore connettività nel gruppo di controllo, indice di una nuova organizzazione cerebrale in atto; la forza nodale negativa maggiore nel gruppo di rischio sottolinea invece una minore sincronizzazione. Confrontando poi i ritardi fra i nodi dei due gruppi, sono state trovate più coppie significative al confronto in alpha1. Dal presente lavoro di tesi emerge che un’analisi del segnale EEG in resting state, combinata con la presenza di rischio familiare potrebbe fornire, già nei primi mesi di vita, indicatori preliminari sulle abilità cognitive correlate con le future abilità di lettura e apprendimento. In particolare, si conferma il ruolo dell'attività delta come indice di anormalità fisiologica nella maturazione cerebrale. L’analisi spettrale tempo-variante ha mostrato un andamento molto diverso tra i due gruppi, soprattutto alle basse frequenza (theta/delta) e tra i 400 e i 600 ms. In particolare la potenza del gruppo di rischio si è mostrata sempre minore rispetto a quella del gruppo di controllo, e li dove il gruppo di controllo ha mostrato l’opportuno aumento di potenza in corrispondenza degli stimoli devianti, il gruppo di rischio non ha mostrato questa stessa caratteristica. Tale differenza tra i due gruppi, nonostante fosse piuttosto marcata nell’osservazione degli andamenti tempo-frequenza, non è risultata particolarmente evidente a livello dell’analisi ERD/ERS, probabilmente per via dell’elevata variabilità riscontrata. Nell’analisi di connettività è stata rilevata una maggiore coerenza negativa e minore coerenza positiva nei soggetti a rischio rispetto che nei soggetti di controllo: tale risultato preliminare suggerisce una minore sincronia globale nelle reti cerebrali responsabili dello stato di riposo del soggetto. Studi di connettività nella prima infanzia sono di carattere fortemente innovativo e non hanno precedenti in letteratura. Un campione numericamente maggiore, uno studio che monitori i soggetti fino a che non sia possibile effettuare una diagnosi vera dei disturbi indagati, e l’utilizzo di ulteriori indici quantitativi di connettività, potrebbero fornire risultati indubbiamente più consistenti.