Exploring the miR200/ZEB1 toggle switch in acute myeloid leukemia

Genetic toggle switches are molecular circuits that we can find in every kind of cells. Depending on the cellular conditions, they can be turned on or off and with them some cellular functions. The first part of this work is to analyze how some properties, like the protein degradation rate, can affect the stochastic state switch in cell populations with cells that share the same set of conditions for a simple symmetric toggle switch. In the second part of the work, a specific asymmetric genetic toggle switch has been considered: µR200-ZEB1. This circuit seems to play a major role in Epithelial to Mesenchymal Transition (EMT), a common process in metastasis formation in different types of cancer cells. The circuit has been modeled in detail and reproduced in silico using a stochastic genetic network simulator, testing the regulatory network branches. The behavior of µR200-ZEB1 network was also assessed in AML clinical data retrieved from The Cancer Genome Atlas.

Gli interruttori genetici sono circuiti molecolari che si possono trovare in ogni tipo di cellula. In funzione delle condizioni cellulari possono essere attivati o disattivati, e con loro anche alcune funzioni cellulari. Nella prima parte di questo lavoro alcune proprietà, come la velocità di degradazione proteica, sono state testate per capire come possano influenzare il cambiamento casuale di stato della cellula. Queste simulazioni sono state fatte su popolazioni di cellule simili che includo al loro interno un semplice interruttore genetico simmetrico. Nella seconda parte del lavoro è stato considerato il l’interruttore asimmetrico µR200-ZEB. Questo circuito sembra abbia un ruolo di primo piano nella regolazione della transizione da epiteliale a mesenchimale (EMT), processo comune di formazione di metastasi in diversi tipi di cancro. Il circuito è stato quindi modellato nei dettagli e riprodotto in silico grazie a un simulatore di reti genetiche, testando i diversi rami della rete regolatoria. Il comportamento della rete µR200-ZEB1 è stato inoltre valutato su dati clinici AML ottenuti da The Cancer Genome Atlas.