Synthesis of potential DDAH inhibitors for a SAR Investigation

Nitric oxide (NO) is a highly reactive gaseous, tiny molecule just made of two elements: nitrate and oxygen bound together, but has only recently been discovered as a key biological molecule involved in the physiology of the human body. NO has been showed to be involved in many physiological processes, playing an important role in controlling the normal function of cells and in regulating processes. For example we can find NO in digestive system, where it is responsible of complete digestion of food and healthy elimination. It is possible observed it in the brain, where improves blood flow and therefore availability of oxygen. Nitric oxide plays another important role in neurotransmission, promoting the transfer of nerve signals from one neuron to another. NO is also produced in high amounts from specialized cells of the immune system called macrophages. At the same time however, NO is a compound metaphorically considered like a double-edge sword because a disregulation in its production leads to the development of a several diseases. Research even more recent, seem to indicate an involvement of NO in tumor’s angiogenesis. As tumors grow, their original vasculature can be insufficient to supply the growing tissue mass. It is precisely this neovascularization a key feature determining growth and metastasis of malignant tumors, where nitric oxide would promote tumor’s angiogenesis by upregulating VEGF (vascular endothelial growth factor). In view of all these studies and researches, we can assert that NO recovers a very important position in the human body. The NO production in the body is regulated in many different complex ways. Among these, the protein DDAH is recognized to play an important role. Thus the discovery of new molecule able to interfere with the activity of this protein is of great interest. In this work the synthesis of a family of new potential inhibitor of DDAH is reported. The key feature of the molecules are the presence of a guanidine group and of a differently substituted sulfonamide terminal unit.

L'ossido nitrico (NO) è un gas altamente reattivo, una piccola molecola formata da due elementi: azoto e ossigeno legati insieme. Recentemente è stato scoperto come questa molecola biologica sia coinvolta nella fisiologia del corpo umano. É stato dimostrato che NO è coinvolto in molti processi fisiologici, giocano un ruolo importante nel controllo delle normali funzioni delle cellule e nei processi di regolazione di questi. Per esempio possiamo trovare NO nel sistema digestivo, dove è responsabile della completa digestione del cibo e dell'eliminazione di esso in modo naturale. É possibile osservarlo che nel cervello, dove ha il compito di migliorare il flusso di sangue e quindi la disponibilità di ossigeno. L'ossido nitrico gioca un altro ruolo importante nella neurotrasmissione, dove promuove il trasferimento dei segnali nervosi da un neurone all'altro. NO è prodotto anche in elevate quantità da cellule specializzate del sistema immunitario, chiamate macrofagi. Allo stesso tempo però, NO è un composto metaforicamente considerato come una lama a doppio taglio, perché una sua non regolare produzione porta allo sviluppo di diverse malattie. Ricerche ancora più recenti sembrano indicare un coinvolgimento di dell’ossido nitrico nell'angiogenesi del tumore. Quando i tumori si sviluppano, la loro vascolarizzazione originale può non essere sufficiente a fornire la crescita della sua massa di tessuto. E 'proprio questa la neovascolarizzazione una caratteristica fondamentale che determina la crescita e le metastasi dei tumori maligni, in cui l'ossido di azoto promuove l'angiogenesi del tumore aumentando la produzione del VEGF (Fattore Di Crescita Vascolare Endoteliale). Alla luce di tutti questi studi e ricerche, possiamo affermare che NO ricopre una posizione molto importante nel corpo umano. La produzione di NO è regolata in differenti modi complessi. Tra questi, si è riconosciuto il ruolo importante dell’enzima DDAH. Così nasce l’esigenza di studiare strutture molecolari in grado di interferire con l'attività della DDAH. In questo lavoro viene riportata quindi la sintesi di una famiglia di potenziali inibitori della DDAH. La caratteristica fondamentale di queste molecole è la presenza di un gruppo di guanidinico e un'unità terminale, la solfonammide, diversamente sostituita nella sua parte esterna.