Analisi del cammino in soggetti affetti da sindrome di Down per l'identificazione di biomarcatori predittivi della malattia di Alzheimer

People with Down Syndrome, rather than the general population, are more easily prone to the development of mental retardation, often giving out into Alzheimer’s Disease. This is due to the excess (characteristic of this syndrome) of chromosome 21, which is responsible for the production of beta-amyloid peptide, in turn responsible (if produced in excess) of the formation of plaques and neuro-fibrillary degenerations. These are the foundations of the development of Alzheimer’s Disease. The aim of this work consists in identification of gait parameters (determined through Gait Analysis) that can be expressive of the development of Alzheimer’s Disease in this particular subjects’ category and that are considerable predictive biomarkers for an early diagnosis of the disease. From literature, it is clear that, in Down subjects, the onset of Alzheimer’s Disease can be dated from the fourth decade of life. This rapidly increases with the progression of age, reaching 55 % over 50 years and 75 % over 60. In general subjects, on the contrary, the disease onset is much later (over 65 years old), with an 1-5% incidence of onset. Furthermore, in general subjects, literature highlights as the Alzheimer’s Disease onset is connectable to three major motor abnormalities, too: 1) Reduction of mean velocity; 2) Reduction of step length; 3) Reduction of stride length. It can be also add the observation of increasing variability (duration) of stride time. There is, however, the lack of studies based on use of Gait Analysis to analyze the development of Alzheimer's Disease in Down subjects. This study was conducted on a sample of 27 subjects (15 males and 12 females) between 25 and 58 years of age (throughout the follow-up monitored), selected so that at the age of the first session they had at least 25 years, at the age of the last one they had at least 35 years and at least two sessions for each subject (with three trials of Gait Analysis per session) were available. The acquisition of walking data and their reworking (through dedicated softwares) made it possible to extract the parameters of interest for the analysis (Mean Velocity, Step Length, Stride Length, Stride Time, Gait Profile Score and some Gait Variable Scores) and sketch their evolution in time, in order to identify, from the spatial-temporal point of view, various subject types and, from the kinematic point of view, the anatomical structures posing worsening trend. The statistical analysis then allowed to associate, to the different identified trends, specific statistical significance values, in order to draw valid considerations. The final confrontation with the diagnosis formulated through information and clinical data allowed the confirmation (or the denial) of the diagnostic hypothesis resulting from the assessments of Gait Analysis. In most sources, literature highlights how the identification of worsening trends (of walking speed, step/stride length and stride time) is translated into a diagnosis of suspected development of Alzheimer’s. This consideration is the basic starting point for obtaining a first group of relevant results, as it allows the formulation of a diagnostic hypothesis of “suspected development of Alzheimer’s Disease (or less)” on the basis of the evolution of space-time parameters, obtained through Gait Analysis. This diagnostic hypothesis formulated on motor basis fully match with the diagnostic hypothesis formulated on the basis of information and clinical data: in 100 % of the analyzed cases the two diagnosis overlap. More specifically, the results of this study show that, in 87.5 % of people with Down Syndrome over 40 years of age, there is a walking motor performance degenerative trend from the spatial-temporal point of view, characterized by a reduction of Mean Velocity and a shortening of Step Length and Stride Length. Literature allows to associate these individuals with a diagnosis of suspected development of Alzheimer’s. In 18.2 % of the Down subjects under 40 years, there is a trend quite similar, too. The behavior of this particular group of subjects, at today, has never been analyzed and encoded in literature: presence of degenerative trends quite similar to those of 87.5 % of the over 40, however, leads to associate to this category suspected development of Alzheimer’s Disease. In 12.5 % of Down subjects over 40 years and in 81.8% of Down subjects under 40 years, however, there isn’t the presence of a worsening trend of space-time parameters and, therefore, no hypothesis of Alzheimer's Disease onset can be formulated. In addition, in people over 40, the diagnostic hypothesis formulated is confirmed by the analysis of kinematic results: in “suspected Alzheimer” there is the presence of a worsening trend of the walking motor performance from the kinematic point of view (increasing of Gait Profile Score) and a tightening of the kinematic motor modifications that basically characterize Down subjects (pelvis anteversion, hip and knee flexion, ankle plantarflexion and foot extrarotation). In “not suspected Alzheimer” over 40 population, on the contrary, a significant improvement in kinematic motor performance is observable. This improvement doesn’t allow any assumption of suspected development of Alzheimer’s. The most important conclusions reached in this study can be summarized as follow: 1) Mean Velocity, Step Length and Stride Length are parameters that define the typical motor development profile of Alzheimer’s in people with Down Syndrome over 40 but they can also be used as predictive biomarkers of its onset (under 40 years). 2) The deterioration of motor performance from spatial-temporal point of view checks with a neuroradiological framework of Alzheimer’s suspicion. 3) Over 40 years, the suspected development of Alzheimer’s is significantly associated with deterioration of motor performance also in terms of kinematic while, for those under 40, considerations of this kind cannot be highlighted: Gait Profile Score (and, consequently, Gait Variable Scores from which it is made) helps to delineate the typical motor profile of the development of Alzheimer’s in people with Down Syndrome over 40 but cannot be used as a predictive biomarker of its onset. Finally, it is important to point out that the small numerousness of analyzed population and poorly standardized time frequency of sessions of the patients are two limits of the study, which are important to take into account. However, the presence of limits does not invalidate the fact that this study opens the door to multiple and diverse research and application possibilities, placing itself in an area of great scientific interest, rich in high potentiality to study and exploit.

I soggetti affetti da Sindrome Down, rispetto alla popolazione generale, sono più facilmente inclini allo sviluppo di ritardo mentale, spesso sfociante in Alzheimer Disease. Ciò accade a causa dell’espressione in eccesso (caratteristica di questa sindrome) del cromosoma 21, che è il responsabile della produzione del peptide beta-amiloide, a sua volta responsabile (se prodotto in eccesso) della formazione di placche e degenerazioni neuro-fibrillari. Queste sono le premesse dello sviluppo di demenza di tipo Alzheimer. L’obiettivo del presente lavoro consiste nell’identificazione di parametri del cammino (determinati attraverso Gait Analysis) che possano essere espressivi dello sviluppo della malattia di Alzheimer in questa particolare categoria di soggetti e che siano considerabili biomarcatori predittivi al fine di una diagnosi precoce della patologia. Dalla letteratura, si evince infatti che, nei soggetti affetti da Sindrome Down, l’insorgenza di Alzheimer Disease è databile a partire dalla quarta decade della vita. Questa aumenta rapidamente con il progredire dell’età, arrivando al 55 % al di sopra dei 50 anni ed al 75 % al di sopra dei 60. Nei soggetti generici, invece, l’insorgenza della patologia è molto più tardiva (circa 65 anni) ed è accompagnata da una incidenza d’esordio dell’1-5 %. Inoltre, sempre nei soggetti generici, la letteratura mette in luce come l’insorgenza di Alzheimer Disease sia connettibile a tre alterazioni motorie principali: 1) Riduzione della velocità media del cammino; 2) Riduzione della lunghezza del passo singolo; 3) Riduzione della lunghezza del passo doppio. Un numero minore di fonti evidenzia anche, come significativo, un aumento della durata del passo. Invece, studi di questo tipo condotti specificatamente su soggetti Down non sono presenti in letteratura. Questo studio è stato realizzato su un campione di 27 soggetti (15 maschi e 12 femmine) tra i 25 ed i 58 anni (per tutto il follow-up monitorato), selezionati in modo che all’età della prima sessione avessero almeno 25 anni, all’età dell’ultima avessero almeno 35 anni e si avessero a disposizione almeno due sessioni per ogni soggetto (con tre trials di Gait Analysis per sessione). L’acquisizione dei dati relativi al cammino e la loro successiva rielaborazione (attraverso software dedicati) ha consentito di estrarre i parametri di interesse ai fini dell’analisi (Mean Velocity, Step Length, Stride Length, Stride Time, Gait Profile Score ed alcune Gait Variable Scores) e di delineare la loro evoluzione nel tempo, in modo da riuscire ad identificare, dal punto di vista spazio-temporale, varie tipologie di soggetti e, dal punto di vista cinematico, le strutture anatomiche a carico delle quali si registra un trend peggiorativo. L’analisi statistica ha poi permesso di associare, ai diversi trends individuati, specifici valori di significatività statistica, che consentissero di trarre considerazioni valide. Il confronto finale con la diagnosi formulabile attraverso informazioni e dati clinici ha permesso di confermare (o smentire) l’ipotesi diagnostica derivante dalle valutazioni di Gait Analysis. La letteratura, in più fonti, mette in luce come l’individuazione di trends peggiorativi (a carico della velocità del cammino, della lunghezza del passo singolo/doppio e della durata del passo stesso) sia traducibile in una diagnosi di sospetto sviluppo di Alzheimer. Questa considerazione è il punto di partenza fondamentale per l’ottenimento di un primo gruppo di risultati rilevanti, in quanto consente la formulazione di una ipotesi diagnostica di “sospetto sviluppo di Alzheimer (o meno)” sulla base proprio dell’evoluzione dei parametri spazio-temporali, ricavati tramite Gait Analysis. Questa ipotesi diagnostica formulata su base motoria trova piena corrispondenza con l’ipotesi diagnostica formulabile sulla base di informazioni e dati clinici: nel 100 % dei casi analizzati le due diagnosi coincidono. Più dettagliatamente, i risultati di questo studio mostrano che, nell’87.5 % dei soggetti affetti da Sindrome Down sopra i 40 anni di età, è identificabile la presenza di un trend degenerativo della performance motoria del cammino dal punto di vista spazio-temporale, caratterizzato da una riduzione della velocità media del cammino (Mean Velocity), un accorciamento della lunghezza del passo singolo (Step Length) ed un accorciamento della lunghezza del passo doppio (Stride length). La letteratura autorizza ad associare a questi soggetti una diagnosi di sospetto sviluppo di Alzheimer. Anche nel 18.2 % dei soggetti affetti da Sindrome Down sotto i 40 anni è evidenziabile la presenza di un trend del tutto simile. Il comportamento di questo particolare gruppo di soggetti, fino ad oggi, non è mai stato analizzato e codificato in letteratura: la presenza di trends degenerativi del tutto sovrapponibili a quelli dell’87.5 % dei soggetti sopra i 40 anni, però, porta, in modo logico, ad associare anche a questa categoria il sospetto sviluppo di Alzheimer Disease. Nel 12.5 % dei soggetti Down sopra i 40 anni e nell’81.8% dei soggetti Down sotto i 40 anni, invece, non si riscontra la presenza di un trend peggiorativo dei parametri spazio-temporali e, quindi, non è formulabile alcuna ipotesi di insorgenza della malattia di Alzheimer. Inoltre, nei soggetti sopra i 40 anni, l’ipotesi diagnostica formulata trova una conferma anche dall’analisi dei risultati cinematici: nei “sospetti Alzheimer” si riscontra la presenza di un trend peggiorativo della performance motoria del camino dal punto di vista cinematico (aumento del Gait Profile score) e un inasprimento delle alterazioni motorie cinematiche che caratterizzano in partenza gli individui affetti da Sindrome Down (anteversione del bacino, flessione di anca e ginocchio, plantarflessione della caviglia ed extrarotazione del piede). Nella popolazione “non sospetta Alzheimer” sopra i 40 anni, invece, è riscontrabile un miglioramento significativo della performance motoria cinematica che, di fatto, non autorizza a formulare alcuna ipotesi di sospetto sviluppo di Alzheimer. Le conclusioni più rilevanti cui si è giunti tramite questo studio sono, dunque, così riassumibili: 1) Mean Velocity, Step Length e Stride Length sono parametri che delineano il profilo motorio tipico dello sviluppo di Alzheimer in soggetti affetti da Sindrome Down sopra i 40 anni ma possono anche essere utilizzati come biomarcatori predittivi della sua insorgenza (sotto i 40 anni). 2) Al deterioramento della performance motoria dal punto di vista spazio-temporale corrisponde un quadro neuroradiologico traducibile in diagnosi di sospetto Alzheimer. 3) Sopra i 40 anni, il sospetto sviluppo di Alzheimer è significativamente associato al deterioramento della performance motoria anche dal punto di vista cinematico mentre, per i soggetti sotto i 40 anni, non si possono evidenziare considerazioni di questo tipo: il Gait Profile Score (e, conseguentemente, le Gait Variable Scores da cui è composto) contribuisce a delineare il profilo motorio tipico dello sviluppo di Alzheimer in soggetti affetti da Sindrome Down sopra i 40 anni di età ma non può essere utilizzato come biomarcatore predittivo della sua insorgenza. Infine, è doveroso evidenziare che la scarsa numerosità della popolazione in analisi e la frequenza temporale scarsamente standardizzata delle sessioni dei vari pazienti sono due limiti dello studio, di cui è importante tenere conto. Ad ogni modo, la presenza di alcuni limiti non invalida il fatto che questo studio apre la strada a molteplici e differenziati scenari di ricerca e di applicazione, collocandosi in un ambito scientifico di grande interesse, ricco di elevate potenzialità da studiare e sfruttare.