Theoretical analysis of neurovascular mechanisms contributing to retinal blood flow regulation

The comprehension of blood flow regulatory mechanisms is crucial to understand how degenerative disorders occur and how they can be treated. Blood flow regulation seems to be based on three main mechanisms: mechanical regulation, metabolic regulation and neurovascular coupling. In the present thesis we focus on the form of neurovascular coupling that includes feedforward mechanisms that increase blood flow and, consequently, oxygen supply to regions where neurons are particularly active. This regulatory mechanism typically occurs in the brain tissue although it shows up also in other organs of the human body. In particular we focus on the eye retinal tissue because of the experimental evidence that many similarities exists between brain and eye. For example the so-called blood-brain-barrier and blood-retinal-barrier have not only the same function but also the same structure. The advantage of studying the eye is that several non-invasive techniques exist to investigate ocular dysfunctions. In this context the use of mathematical modeling may be helpful to interpret and predict experimental data and to test and compare different hypotheses and conjectures. With this aim in this work we propose and investigate a multiphysic-multiscale mathematical models in order to construct a description of retinal microcirculation that includes the feedforward neurovascular coupling mechanisms. In particular we focus on the role of astrocytes, endothelium cells and smooth muscle cells. Starting from the models presented in [12] and in [16], we devise a novel method to couple the vessel response due to either mechanical stimuli caused by changes in blood flow or vasoactive agents producted by neurovascular coupling mechanisms. Moreover we extend the representative segment model for retinal microcirculation presented in [2], by including the vasoactive behavior due to the same chemical agents described above. Extensive numerical simulation are conducted to validate the proposed model against realistic baseline conditions and to perform a sensitivity analysis with respect to input data.

La comprensione dei meccanismi di regolazione del flusso sanguigno è cruciale per capire come si verifichino disordini degenerativi. Si pensa che la regolazione del flusso sanguigno sia basata su tre meccanismi principali: meccanico, metabolico e accoppiamento neurovascolare. Il presente lavoro di tesi si concentra sullo studio dell’accoppiamento neurovascolare che comprende un meccanismo di tipo feedforward che aumenta il flusso sanguigno e l’apporto di ossigeno alle regioni con marcata attivita neuronale. Questo meccanismo, tipico del tessuto cerebrale, è presente in molti tessuti. In particolare questa tesi si concentra sul tessuto oculare della retina a causa delle molte somiglianze esistenti tra il cervello e l’occhio. Per esempio le cosiddette blood-brain-barrier nel cervello e blood-retinal-barrier nell’occhio hanno analoghe funzioni e strutture. Il vantaggio di studiare l’occhio si trova nel gran numero di tecniche non invasive esistenti per lo studio delle disfunzioni oculari. In questo contesto l’uso di un modello matematico può essere un valido aiuto per interpretare e predire i dati sperimentali, nonchè per testare e confrontare ipotesi e congetture. Con questo obiettivo in questo lavoro vengono proposti e analizzati alcuni modelli matematici multiscala e multifisici allo scopo di costruire una descrizione per la microcircolazione della retina che includa i meccanismi di accoppiamento neurovascolare. L’attenzione è posta sul ruolo degli astrociti, delle cellule endoteliali e delle cellule muscolari lisce. Partendo dai modelli presentati in [12] e in [16], è stato ideato un metodo per accopiare le risposte del vaso sanguigno dovute a cambiamenti nel flusso sanguigno e all’azione vasoattiva di sostanze prodotte a seguito di attività neuronale. Inoltre è stato esteso il modello semplificato per la microcircolazione nella retina presentato in [2] includendovi il comportamento vasoattivo dovuto alle sostanze precedentemente analizzate. Sono state svolte umerose simulazioni numeriche per validare il modello proposto rispetto a valori a riposo realistici e per condurre un analisi di sensitività del modello rispetto ai dati in input.