Numerical modeling of nanoparticle transport and absorption

Nanomedicine is the emerging medical research branch which employs nanotechnological devices to improve clinical diagnosis and to propose more effective therapeutic methodologies. In particular, functionalized nanoparticles have proved their clinical usefulness for cancer therapy, either as vectors for targeted drug delivery or for hyperthermia treatment. The effectiveness of such novel therapeutic strategies in nanomedicine results from the capability of the nanoparticles to penetrate into the living tissue through the vascular network and to reach the targeted site. Accordingly, their success is controlled by the multi-physics and multi-scale aspects governing the diffusion and transport properties of the nanoparticles, together with the geometrical and chemo-mechanical factors regulating the nanoparticles-tissue interactions. Indeed, the therapeutic effectiveness of earlier approaches was hindered by their limited ability in penetrating within the tumor tissue. Mathematical modeling is often employed in nanomedicine to analyze in silico the key mechanisms acting at the different scales of investigations, providing useful guidelines for optimizing the novel experimental techniques. Many mathematical works have focused on studying the diffusion of nanoparticles in tumor tissue and their absorption by targeted cells in order to improve the effectiveness of their injection process. Since this whole process involves different characteristic time and length scales, a multi-scale modeling approach is mandatory. At the macroscopic scale, the living tissue is typically modeled as a homogenized, porous material of varying permeability, where the fluid flow is modeled by Darcy’s equation and nanoparticle transport is described by a continuum Diffusion-Reaction-Advection equation. At the microscale, the transport of nanoparticles is modeled either by the stochastic Langevin equation or by its continuous limit, considering in both cases short distance interaction forces such as Coulomb and van der Waals interactions between particles and collecting cells as well as disturbances of the fluid velocity field induced by the presence of nanoparticles. In this work we propose a bottom-up approach to study the transport and the diffusion of nanoparticles in living materials. Our multi-scale analysis starts at the smallest scale, whilst its results are used as input conditions for largest scale. In particular, we determine the permeability as well as the concentrated parameters regulating the nanoparticle transport equation at the tissue level by means of simulations at the microscale. In the following, we focus on two problems of clinical interests, mimicking both the particles’ absorption into a regular packing of cellular aggregates and their extra-vasation through the surface of a pore of different geometries. We propose an original approach for determining particle diffusion and convection velocities as well as deposition rates by means either of Lattice Kinetic Monte Carlo (LKMC) microscale simulations or by Finite Volume Method (FVM) applied to continuum Partial Derivative Equation (PDE) models. We also derive macroscale equation coefficients from the results of microscale simulations by means of a suitable Upscaling technique. In Chapter 1 we explain the motivations of the work, related to recent development of tumor therapies involving the use of nanoparticles, and we make an overview of the mathematical models present in literature for the description of the diffusion in tissues of different types of particles applied for tumor treatment. In Chapter 2 we discuss the mathematical models for the description of the problem under consideration. We study the equations which describe the problem at the different length-scales and then we relate them through a proper upscaling. In particular, we focus our attention on the microscopic scale, investigating the physical phenomena which influence the motion of the nanoparticles in the extracellular space. We introduce Happel’s sphere-in-cell model, which is a simplified model widely used in literature as a representation of the microscopic structure of a porous medium, and we highlight its weaknesses. In Chapter 3 we describe the numerical methods applied to solve the equations involved in the description of the problem, that is a Lattice Kinetic Monte Carlo method and a stabilized Finite Volume Method. At last, in Chapter 4 we present the results of the numerical simulations of this multi-scale model. In particular, we investigate the effect of nanoparticles and tissue microscopic properties on the absorption efficiency, which represents the percentage of nanoparticles captured by the solid phase.

Per nanomedicina si intende quel ramo emergente della ricerca medica che impiega i dispositivi della nanotecnologia per migliorare la diagnosi clinica e proporre più efficaci metodologie terapeutiche. In particolare, nanoparticelle funzionalizzate hanno dimostrato la loro utilità clinica per la terapia del cancro, sia come mezzi per la somministrazione di farmaci mirati o per il trattamento dell’ipertermia. L'efficacia di tali nuove strategie terapeutiche in nanomedicina deriva dalla capacità delle nanoparticelle di penetrare nel tessuto vivente attraverso la rete vascolare e raggiungere la zona interessata. Di conseguenza, il loro successo è controllato dagli aspetti multi-fisici e multi-scala che regolano le proprietà di diffusione e di trasporto delle nanoparticelle, insieme con i fattori geometrici e chemo-meccanici che regolano le interazioni nanoparticelle-tessuto. Infatti, l'efficacia terapeutica di approcci precedenti è stata ostacolata dalla capacità limitata di penetrare all'interno del tessuto tumorale. La modellazione matematica è spesso impiegata in nanomedicina per analizzare in silico i meccanismi fondamentali che agiscono alle diverse scale di indagine, fornendo indicazioni utili per ottimizzare le nuove tecniche sperimentali. Molti lavori matematici si sono concentrati sullo studio della diffusione delle nanoparticelle nel tessuto tumorale e del loro assorbimento dalle cellule bersaglio al fine di migliorare l'efficacia del processo di iniezione. Dal momento che questo intero processo coinvolge diverse scale caratteristiche, un approccio di modellazione multi-scala è necessario. Alla scala macroscopica, il tessuto vivente è tipicamente modellato come un materiale poroso omogeneo di permeabilità variabile, dove il flusso del fluido è descritto dall’equazione di Darcy e il trasporto delle nanoparticelle è descritto da un’equazione continua di Diffusione-Reazione-Trasporto. Alla microscala, il trasporto delle nanoparticelle è modellizzato mediante l'equazione stocastica di Langevin o dal suo limite continuo, considerando in entrambi i casi le forze di interazione di breve distanza quali le interazioni di Coulomb e di van der Waals tra le particelle e le cellule così come le perturbazioni del campo di velocità del fluido indotte dalla presenza delle nanoparticelle. In questo lavoro si propone un approccio di tipo bottom-up per studiare il trasporto e la diffusione di nanoparticelle in materiali viventi. L’analisi multiscala inizia alla scala più piccola, mentre i suoi risultati sono usati come condizioni iniziali per la scala più grande. In particolare, si determinano la permeabilità così come i parametri che regolano l'equazione di trasporto delle nanoparticelle a livello del tessuto mediante simulazioni alla microscala. Nel seguito, si concentra l’attenzione su due problemi di interesse clinico, indagando sia l’assorbimento delle nanoparticelle in un impacchettamento regolare di aggregati cellulari sia la loro fuoriuscita attraverso la superficie di un poro di diverse geometrie. Si propone un approccio originale per determinare le velocità di diffusione e trasporto delle particelle così come i tassi di deposizione, mediante simulazioni microscala di tipo Lattice Kinetic Monte Carlo (LKMC) e mediante un Metodo ai Volumi Finiti (FVM) applicato a modelli continui di equazioni alle derivate parziali (PDE). Si derivano inoltre i coefficienti dell'equazione macroscala dai risultati di simulazioni microscala mediante un’adeguata tecnica di Upscaling. Nel capitolo 1 si illustrano le motivazioni del lavoro, legate al recente sviluppo di terapie per la cura dei tumori che prevedono l'uso di nanoparticelle, e si fa una panoramica dei modelli matematici presenti in letteratura per la descrizione della diffusione nei tessuti di diversi tipi di particelle utilizzate per il trattamento dei tumori. Nel Capitolo 2 si discutono i modelli matematici usati per la descrizione del problema in esame. Si studiano le equazioni che descrivono il problema alle diverse scale di lunghezza e successivamente si mettono in relazione attraverso un appropriato upscaling. In particolare, si concentra l’attenzione alla scala microscopica, indagando i fenomeni fisici che influenzano il movimento delle nanoparticelle nello spazio extracellulare. Si introduce il modello sphere-in-cell di Happel, che è un modello semplificato ampiamente utilizzato in letteratura per rappresentare la struttura microscopica di un mezzo poroso, e si evidenziano i suoi punti deboli. Nel capitolo 3 si descrivono i metodi numerici applicati per risolvere le equazioni coinvolte nella descrizione del problema, ossia un metodo di tipo Lattice Kinetic Monte Carlo e un metodo a Volumi Finiti stabilizzato. Infine, nel capitolo 4 si presentano i risultati delle simulazioni numeriche di questo modello multi-scala. In particolare, si indaga l'effetto delle proprietà microscopiche delle nanoparticelle e dei tessuti sull’efficienza di assorbimento, che rappresenta la percentuale di nanoparticelle catturate dalla fase solida.