A pharmacokinetic-pharmacodynamic model for remifentanil administration in anesthesia

Today, anesthesiologists’ role is extremely difficult, as there is neither a precise definition of the anesthetic state nor a standard measurement to evaluate analgesia. Furthermore, the optimal analgesic dose must both grant safe conditions and account for the patient features. Therefore, pharmacokinetic-pharmacodynamic (PK-PD) models are growing in importance. Among analgesic opioids used in anesthesia remifentanil features a short-range action. Our target is the development of a PK-PD model for remifentanil administration in anesthesia. The reference work is the physiologically-based (PB) PK model of Abbiati et al. (2016). Detailed literature investigations led us to neglect two metabolic pathways (i.e. kidneys and liver) that are not involved in remifentanil elimination. To predict the PK at high doses we suggest a protein binding mechanism and a dose elimination dependence. We propose an Arrhenius-type correlation between the elimination rate constants and body temperature. PD models are usually developed to correlate plasma concentration and the corresponding hemodynamic effects, but they do not describe the physiological delay between plasma concentration and effect. To overcome this problem we added an effect-site compartment. The resulting PK-PD model is used to study different regimens and the gender/weight influence. Finally, we compare our model and the three-compartment PK-PD model, the most used in the literature. Our model shows better results, being closer to the real metabolic processes. It is also successful in predicting the PK at high doses but the mechanism behind remains unknown. We also validate the temperature dependence model. Adding the effect-site compartment, we get an accurate prediction of the hemodynamic effects in all the anesthesia phases, and achieve an improvement in the PK prediction respect to the classical PK-PD model. We demonstrate that our model is a suitable tool for the selection of optimal dose regimen, which is still an open issue in anesthesia. As it is able to discriminate among patients, it can be a starting point for the use of personalized formulae to overcome inter-individual variability.

Il ruolo dell’anestesista è estremamente difficile, poiché non esiste una definizione precisa dello stato anestetico, nè misure standard dell’azione analgesica. La dose ottimale di analgesico deve garantire condizioni sicure e tener conto delle caratteristiche fisiche dei pazienti. In questo contesto diventano importanti i modelli farmacocinetici-farmacodinamici (PK-PD). Tra gli oppioidi analgesici usati in anestesia abbiamo scelto il remifentanil per il suo rapido onset e offset. Scopo di questo lavoro è costruire un modello PK-PD per la somministrazione del remifentanil in anestesia. Il punto di partenza è il modello PK su base fisiologica di Abbiati et al. (2016). In accordo con la letteratura, abbiamo trascurato due vie metaboliche non coinvolte nell’eliminazione del farmaco. Per predire la PK ad alte dosi abbiamo proposto una dipendenza del legame proteico e dell’eliminazione dalla dose. Abbiamo poi ipotizzato una relazione di tipo Arrhenius tra le costanti di eliminazione e la temperatura corporea. Abbiamo sviluppato modelli PD per legare la concentrazione plasmatica ai corrispondenti effetti emodinamici, che però non rappresentavano il delay che esiste tra concentrazione ed effetto. Il problema è stato superato integrando un effect-site compartment. Il modello PK-PD è stato usato per studiare l’effetto di diverse dosi e posologie e del sesso/massa. Infine, abbiamo confrontato il nostro modello e il modello tri-compartimentale PK-PD, il più diffuso. Essendo più vicino al reale processo metabolico, il nostro modello ha prodotto risultati migliori. Anche se il meccanismo dietro il trend dei dati per alte dosi rimane non chiaro, il modello riesce a descriverli.Il modello che propone la dipendenza dalla temperatura è stato convalidato. Con l’aggiunta dell’effect-site compartment il modello riesce a predire gli effetti emodinamici durante l’intera anestesia. Rispetto al modello classico, il nostro comporta un avanzamento nella predizione della PK. Il modello proposto è un valido strumento per la scelta della dose ottimale. Inoltre, essendo sensitivo alle caratteristiche fisiche, può essere un punto di partenza per approfondire terapie individualizzate.