Data de-noising, brain parcellation and network analysis methods for resting state functional MRI: comparison of novel and existing approaches in clinical datasets

Background and aim: Resting state functional magnetic resonance imaging (rfMRI) has been widely used as non-invasive tool for understanding the complex functional mechanisms of the brain. However, it has no or poor translation into clinical practice due to the presence of open methodological issues, poor standardization, and lack of clinical validation. The aim of this thesis is to explore the major issues and compare novel and existing approaches on proper datasets. We focused on data de-noising comparing a wealth of data-driven approaches with a novel one (FIX) based on independent component analysis (ICA) and, in a further study, them all with one relying on scan data improved by multiple-echo sequence (ME-ICA). Further, we investigated various definitions of nodes interacting through the investigated functional connectivity (FC), either data-driven or based on prior model of anatomo-functional parcellation. While enlightening their pros and cons in clinical application, we proposed a novel parcellation of ICA components into anatomically localized clusters (CL-ICA). Methods: a) Data de-noising – FIX was compared to the most used single-echo data-driven de-noising methods in terms of temporal signal to noise ratio (SNR), BOLD signal fluctuation reductions with respect to the uncleaned data and ability to detect FC alterations in two clinical datasets: 21 Alzheimer's disease patients versus 20 healthy control (HC) subjects and 11 Multiple Sclerosis patients versus 10 HC. Then, we compared ME-ICA to FIX and other single-echo techniques, using multi-echo rfMRI data of 30 low-motion young HC and 30 Attention Deficit and Hyperactivity Disorder patients displaying a high level of movement artifacts and verified the artifact removal effectiveness and the signal preservation by quantifying the ability to uncouple FC and motion, reduce distance-dependent connectivity biases, and preserve the default mode network (DMN) FC strength. b) FC analysis methods – We applied different analysis methods in three studies. 1) High dimensional ICA (70 components) was compared to the typical low dimensional approach (25 components), which identifies the standard resting state networks (RSNs) by the signal components; validation was performed on 21 AD patients and 20 HCs. A labelling criterion based on spatial and temporal comparisons between the high dimensional components as sub-network of a specific RSN was also proposed for an automatic and robust classification of the sub-networks. 2) We also proposed CL-ICA, a combination of the low dimensional ICA and a local clustering algorithm, which splits each RSN into anatomically distinct areas, and compared it to a-priori localization (model-based approach) of anatomo-functional ROIs, using 51 HC and addressing the localized sub-elements of the DMN. 3) We used a model based approach (i.e., a priori anatomical parcellation of the cortex) and graph theory for the investigation of the acute effects of systemic inflammation on the whole brain FC architecture and its relationship to interferon-alpha (IFN-α)-induced mood changes on 22 patients affected by Hepatitis C acquired before and after the specific treatment with IFN-α. Results: a) Data de-noising – In the first study FIX was more effective in removing multiple sources of artifacts and allowing the detection of pathological FC alterations in AD (Griffanti, Dipasquale et al., ISMRM 2014; Griffanti, Dipasquale et al., 2015). However, FIX partially reduced BOLD signal fluctuation of MS patients in the grey matter and was not able to detect the typical FC alterations in MS (Dipasquale et al., IEEE EMBC 2014). Conversely, ME-ICA showed better performances compared to FIX and the other single-echo methods, it well reduced the coupling between FC and motion and preserved the FC in the network of interest (Dipasquale et al., ISMRM 2015; Dipasquale et al., under review). b) FC analysis methods – 1) Analyses of the spatial maps and time series obtained with the high dimensional ICA were performed. Spatial analyses better localized the functional damage both in the posterior and anterior parts of the DMN and highlighted a FC loss in the sensory-motor network. Temporal analysis showed a widespread within-network damage in both networks (Dipasquale et al., ISMRM 2014; Dipasquale et al., 2015). 2) By comparing CL-ICA to the traditional model-based method, we found that our novel approach showed stronger within-network FC in the DMN. 3) Graph analysis showed that peripheral IFN-α distorts whole brain functional network architecture, in parallel with the observed mood and cognitive changes: the global capacity for parallel information transfer was impaired and efficiency of a discrete cortical-subcortical sub-network reduced (Dipasquale et al., 2015). Conclusion: The present work has demonstrated and validated both the optimization of known methods and also novel approaches in two directions: a) an effective cleaning of rfMRI data for reliable FC analyses; b) a more detailed parcellation of the brain and the whole brain analysis towards the investigation of the functional connectome. The presented overview of methods and the discussed results offers an overall review of methodologies and results in the perspective of a translation of rfMRI and FC studies into the clinical practice.

Contesto e scopo del lavoro: La risonanza magnetica funzionale a riposo (rfMRI) è stata ampiamente utilizzata come strumento non invasivo per la comprensione dei meccanismi che regolano la connettività funzionale del cervello (FC). Tuttavia, questa tecnica non ha ancora avuto una piena applicazione nella pratica clinica a causa di alcuni problemi metodologici tuttora irrisolti, della scarsa standardizzazione dei metodi di analisi e della mancanza di validazione clinica. Lo scopo di questa tesi è quello di esplorare le principali problematiche e confrontare approcci nuovi ed esistenti utilizzando dei set di dati clinici. La prima parte si focalizza sul de-noising dei dati di rfMRI, confrontando alcuni tra i metodi data-driven attualmente più usati con un nuovo approccio (FIX) basato su analisi delle componenti indipendenti (ICA). Abbiamo poi confrontato tutti questi metodi con ME-ICA, un nuovo metodo che trae vantaggio sia da un’acquisizione basata su echi multipli che dall’ICA. La seconda parte della tesi si focalizza su vari metodi di FC per indagare le alterazioni di FC. In questa sezione, ci si focalizza sul concetto di nodi e vengono sfruttati diversi tipi di parcellizzazione, sia data-driven che model-based. Oltre ad evidenziare vantaggi e svantaggi di ogni metodica, abbiamo proposto una nuova parcellizzazione delle componenti ICA in cluster anatomicamente separati (metodo CL-ICA). Metodi: a) Metodi di de-noising - FIX è stato confrontato con i metodi single-eco più utilizzati in termini di rapporto segnale-rumore nel tempo (temporal SNR), riduzione delle fluttuazioni del segnale BOLD rispetto ai dati non puliti e capacità di rilevare le alterazioni di FC in due set di dati clinici (21 pazienti con malattia di Alzheimer confrontati con 20 soggetti sani (HC); 11 pazienti con sclerosi multipla confrontati con 10 HC). In seguito, abbiamo confrontato ME-ICA con FIX e le altre tecniche single-eco, utilizzando i dati di 30 HC a basso grado di movimento e 30 soggetti con deficit di attenzione e iperattività (ADHD) ad alto grado di movimento. Abbiamo quindi verificato per ciascun metodo l'efficacia di rimozione degli artefatti da movimento e la capacità di preservare il segnale BOLD, quantificando la riduzione di correlazione tra FC e movimento e dei bias di FC legati alla distanza anatomica tra le regioni di interesse, e l’intensità della FC all’interno della default mode network (DMN). b) Metodi di analisi di FC - Abbiamo applicato diversi metodi di analisi a tre set di dati distinti. 1) l’ICA di gruppo ad alta dimensionalità (70 componenti) è stata confrontata con il tipico approccio a bassa dimensionalità (25 componenti) che individua le tipiche resting state network (RSN) descritte in letteratura; la validazione di questo approccio è stata eseguita su 21 pazienti affetti da AD e 20 HC. È stato proposto anche un criterio di classificazione delle componenti indipendenti ad alta dimensionalità basato su confronti spaziali e temporali tra le componenti ad alta dimensionalità e le RSN individuate con l’approccio standard a bassa dimensionalità. 2) Abbiamo anche proposto CL-ICA, un metodo di analisi di FC che consiste in una combinazione di ICA a bassa dimensionalità e un algoritmo di clustering che divide ogni RSN in aree anatomicamente distinte. Questo metodo è stato confrontato con il tradizionale approccio di selezione a-priori delle regioni di interesse (approccio model-based). Lo studio è stato incentrato sui nodi della DMN estratti da un set di 51 HC. 3) Abbiamo infine utilizzato un approccio model-based (vale a dire, una parcellizzazione anatomica a priori della corteccia cerebrale) e la teoria dei grafi su un gruppo di 22 pazienti affetti da Epatite C acquisiti prima e dopo il trattamento specifico con interferone-alfa (IFN-α) per indagare gli effetti dell’infiammazione sistemica sulla FC di tutto il cervello e quelli dell’IFN-α sui cambiamenti di umore. Risultati: a) Metodi di de-noising - Nel primo studio, FIX è stato il metodo più efficace per la rimozione di molteplici fonti di artefatto, permettendo la rilevazione di alterazioni patologiche di FC negli AD (Griffanti, Dipasquale et al, ISMRM 2014; Griffanti, Dipasquale et al.. , 2015). Tuttavia, avendo parzialmente ridotto le fluttuazioni del segnale BOLD nella materia grigia nei pazienti affetti da SM, non è stato in grado di rilevare le alterazioni di FC tipiche della SM (Dipasquale et al., IEEE CEBM 2014). Nello studio sui dati multi-echo, ME-ICA ha riportato prestazioni migliori rispetto a FIX e agli altri metodi single-eco, riducendo il grado di correlazione tra FC e movimento e preservando la FC nella regione di interesse (Dipasquale et al, ISMRM 2015; Dipasquale et al., in revisione). b) Metodi di analisi di FC - 1) sono state eseguite analisi delle serie temporali e delle mappe spaziali ottenute con ICA ad alta dimensionalità. Le analisi spaziali hanno meglio localizzato il danno funzionale sia nelle regioni posteriori della DMN, sia in quelle anteriori, e hanno evidenziato una perdita di FC nella network sensorimotoria. L’analisi temporale ha mostrato un danneggiamento diffuso in entrambe le network (Dipasquale et al, ISMRM 2014; Dipasquale et al, 2015). 2) Confrontando CL-ICA con il metodo model-based, è emerso che il nostro nuovo approccio è in grado di evidenziare una FC più intensa tra le aree della DMN. 3) Le analisi dei grafi hanno mostrato che l’IFN-α modifica l’architettura funzionale dell’intero cervello, influendo contemporaneamente sull'umore e inducendo alterazioni cognitive: la capacità globale di trasferire parallelamente le informazioni da una zona all’altra del cervello è risultata danneggiata e l'efficienza di una specifica sottorete cortico-sottocorticale ridotta (Dipasquale et al., 2015). Conclusione: Il presente lavoro ha dimostrato e validato sia l'ottimizzazione di metodi noti e di nuovi approcci verso due direzioni: a) una pulizia efficace dei dati rfMRI e un’analisi di FC affidabile; b) una parcellizzazione più dettagliata del cervello per eseguire un’indagine globale del connettoma funzionale. Questo insieme di metodi, congiuntamente ai risultati discussi, offre una visione d’insieme delle metodologie applicabili alla rfMRI e dei risultati ottenibili in prospettiva di una traslazione degli studi di rfMRI alla pratica clinica.