Baroreflex (BR) is a neurally mediated negative feedback mechanism that contributes importantly to blood pressure homeostasis. BR control is commonly evaluated by estimating the magnitude of the heart period (HP) variation to changes in systolic arterial pressure (SAP). However, the cardiac BR pathway is not the sole portion of the BR deserving an evaluation. Indeed, modifications of diastolic arterial pressure (DAP) leads to variations of sympathetic activity as estimated from integrated muscle sympathetic nerve activity (MSNA). Despite the relevance of evaluating simultaneously sympathetic and cardiac arms of the BR, few studies so far assessed contemporaneously the two different aspects of the same control reflex because of the difficulties in defining a common framework to assure a homogenous characterization of both BR arms. The aim of this thesis is to characterize and compare two relevant components of the BR (i.e. cardiac and sympathetic arms) in healthy subjects during different experimental protocols. The issue of setting a common framework of the contemporaneous assessment of sympathetic and cardiac BR (sBR and cBR) is tackled to provide a uniform methodological description of their functioning and better understand their degree of independence. Firstly, this thesis proposes a new approach for obtaining a beat-to-beat MSNA variability from the integrated MSNA signal, referred to as calibrated MSNA (cMSNA) variability. In contrast to the one currently in use, referred to as uncalibrated MSNA (ucMSNA) variability, the cMSNA has the desirable characteristic of assessing directly the modulations of the burst frequency, thus exhibiting the dimensionality of a neural discharge signal (i.e. number of bursts per unit of time). Secondly, this thesis implements a sympathetic BR (sBR) sequence method for computing sBR sensitivity (sBRS), optimizing the parameters of the method by using a graded orthostatic challenge and comparing sBRS with cBR sensitivity (cBRS) derived from a fully homogenous approach based on cBR sequence analysis. Thirdly, sBR method was tested against more traditional methods describing the behavior of sBR (sBR threshold analysis and spectral approach). Fourthly, sBR and cBR parameters were assessed during three experimental protocols: a) graded head-up tilt, b) bilateral MSNA recording from right and left peroneal nerves at rest in supine position and c) head-up tilt before and after 21 days of head-down bed rest confinement at -6 degrees. Finally, the correlation between the cBR and sBR indexes was checked in each experimental protocol via linear correlation analysis. The thesis demonstrated that: 1) cMSNA variability appears to be more suitable in describing sympathetic control in humans than traditional ucMSNA variability; 2) the proposed sBR sequence technique provides a dynamical characterization of the sBR alternative to more traditional static pharmacological and nonpharmacological methods and fully homogenous with the cBR sequence technique; 3) indexes derived from the proposed techniques exhibit a significant level of repeatability; 4) an orthostatic challenge induces a reduction of the effectiveness of the sBR in presence of an increased degree of involvement; 5) sBR and cBR are both impaired just before fainting; 6) a certain degree of independence of sBR and cBR controls was demonstrated thus stressing the relevance of the contemporaneous monitoring of sBR and cBR to achieve a more complete and insightful characterization of the human BR regulation.

Il baroriflesso è un riflesso neurale a feedback negativo che contribuisce in modo fondamentale al mantenimento dell’omeostasi della pressione sanguigna. Il controllo baroriflesso è solitamente valutato stimando le variazioni di frequenza cardiaca in relazione ai cambiamenti di pressione sistolica. Tuttavia, il baroriflesso cardiaco non è l’unica tipologia di baroriflesso che merita di essere approfondito. Infatti, le modificazioni di pressioni diastolica portano a variazioni di attività nervosa simpatica che viene misurata tramite il segnale integrato dell’MSNA. Nonostante l’importanza del calcolo congiunto di entrambi i rami del baroriflesso, cardiaco e simpatico, solo pochi studi ad oggi hanno valutato contemporaneamente i due differenti aspetti dello stesso riflesso a causa della difficoltà di definire un “framework” comune che assicuri un’omogenea caratterizzazione di entrambi i baroriflessi. Lo scopo di questa tesi è di caratterizzare e comparare le due componenti del baroriflesso (rami cardiaco e simpatico) in soggetti sani utilizzando differenti protocolli sperimentali. Il problema di definire un comune “framework” per la valutazione contemporanea del baroriflesso cardiaco e simpatico è stato affrontato per fornire un’uniforme metodologia descrittiva delle loro funzioni e per meglio comprendere il loro grado di indipendenza. In primo luogo questa tesi propone un nuovo approccio per ottenere una serie MSNA di variabilità battito-battito partendo dal segnale MSNA integrato. Questa serie è stata chiamata “calibrated MSNA”. Al contrario della serie correntemente in uso, questa serie ha il vantaggio di valutare direttamente la modulazione della frequenza dei “burst” e quindi di avere l’unità di misura propria del segnale della scarica neurale (cioè numero di burst per unità di tempo). In secondo luogo questa tesi implementa il metodo delle sequenze per il calcolo della sensitività baroriflessa del ramo simpatico ottimizzando i parametri propri di questo metodo attraverso il protocollo sperimentale del tilt ortostatico graduale. Infine un confronto tra la sensitività del baroriflesso cardiaco e del baroriflesso simpatico è stata possibile proprio grazie all’utilizzo di un approccio omogeno basato sul metodo delle sequenze. In terzo luogo il metodo per il calcolo del baroriflesso simpatico è stato testato con altri metodi di tipo tradizionali e già conosciuti in letteratura. Inoltre il baroriflesso cardiaco e quello simpatico sono stati valutati durante tre protocolli sperimentali: a) protocollo di tilt ortostatico graduale, b) protocollo di registrazione bilaterale del segnale MSNA dal nervo peroneale destro e sinistro con soggetti in posizione supina e c) protocollo di tilt ortostatico ripetuto prima e dopo un periodo di allettamento di 21 giorni con soggetti mantenuti in posizione di “head-down tilt” a -6 gradi. Infine la correlazione tra i gli indici quantitativi dei baroriflessi, cardiaco e simpatico, è stata calcolata in ogni condizione sperimentale tramite un’analisi di correlazione lineare. Questo elaborato di tesi ha dimostrato che: 1) la serie cMSNA appare più consona nella descrizione del controllo simpatico nell’uomo rispetto alla tradizionale serie non calibrata; 2) il proposto metodo delle sequenze per il calcolo del baroriflesso simpatico fornisce una caratterizzazione dinamica del baroriflesso stesso, in alternativa ai metodi tradizionali di tipo statico e di tipo farmacologico. Inoltre il metodo proposto è pienamente omogeneo con quello utilizzato per il calcolo del baroriflesso cardiaco; 3) gli indici ottenuti utilizzando le tecniche proposte esibiscono un livello di ripetibilità significativo; 4) lo stimolo ortostatico induce una riduzione della sensitività del baroriflesso simpatico con un incremento del grado di coinvolgimento dello stesso; 5) i baroriflessi cardiaco e simpatico sono entrambi alterati alcuni istanti prima dello svenimento; 6) un certo grado di indipendenza tra i due rami del controllo baroriflesso è stato dimostrato evidenziando l’importanza di un contemporaneo monitoraggio della componente cardiaca e simpatica al fine di ottenere una completa e approfondita caratterizzazione della regolazione baroriflessa nell’uomo.

From baroreflex to baroreflexes

MARCHI, ANDREA

Abstract

Baroreflex (BR) is a neurally mediated negative feedback mechanism that contributes importantly to blood pressure homeostasis. BR control is commonly evaluated by estimating the magnitude of the heart period (HP) variation to changes in systolic arterial pressure (SAP). However, the cardiac BR pathway is not the sole portion of the BR deserving an evaluation. Indeed, modifications of diastolic arterial pressure (DAP) leads to variations of sympathetic activity as estimated from integrated muscle sympathetic nerve activity (MSNA). Despite the relevance of evaluating simultaneously sympathetic and cardiac arms of the BR, few studies so far assessed contemporaneously the two different aspects of the same control reflex because of the difficulties in defining a common framework to assure a homogenous characterization of both BR arms. The aim of this thesis is to characterize and compare two relevant components of the BR (i.e. cardiac and sympathetic arms) in healthy subjects during different experimental protocols. The issue of setting a common framework of the contemporaneous assessment of sympathetic and cardiac BR (sBR and cBR) is tackled to provide a uniform methodological description of their functioning and better understand their degree of independence. Firstly, this thesis proposes a new approach for obtaining a beat-to-beat MSNA variability from the integrated MSNA signal, referred to as calibrated MSNA (cMSNA) variability. In contrast to the one currently in use, referred to as uncalibrated MSNA (ucMSNA) variability, the cMSNA has the desirable characteristic of assessing directly the modulations of the burst frequency, thus exhibiting the dimensionality of a neural discharge signal (i.e. number of bursts per unit of time). Secondly, this thesis implements a sympathetic BR (sBR) sequence method for computing sBR sensitivity (sBRS), optimizing the parameters of the method by using a graded orthostatic challenge and comparing sBRS with cBR sensitivity (cBRS) derived from a fully homogenous approach based on cBR sequence analysis. Thirdly, sBR method was tested against more traditional methods describing the behavior of sBR (sBR threshold analysis and spectral approach). Fourthly, sBR and cBR parameters were assessed during three experimental protocols: a) graded head-up tilt, b) bilateral MSNA recording from right and left peroneal nerves at rest in supine position and c) head-up tilt before and after 21 days of head-down bed rest confinement at -6 degrees. Finally, the correlation between the cBR and sBR indexes was checked in each experimental protocol via linear correlation analysis. The thesis demonstrated that: 1) cMSNA variability appears to be more suitable in describing sympathetic control in humans than traditional ucMSNA variability; 2) the proposed sBR sequence technique provides a dynamical characterization of the sBR alternative to more traditional static pharmacological and nonpharmacological methods and fully homogenous with the cBR sequence technique; 3) indexes derived from the proposed techniques exhibit a significant level of repeatability; 4) an orthostatic challenge induces a reduction of the effectiveness of the sBR in presence of an increased degree of involvement; 5) sBR and cBR are both impaired just before fainting; 6) a certain degree of independence of sBR and cBR controls was demonstrated thus stressing the relevance of the contemporaneous monitoring of sBR and cBR to achieve a more complete and insightful characterization of the human BR regulation.
ALIVERTI, ANDREA
PEDROCCHI, ALESSANDRA LAURA GIULIA
PORTA, ALBERTO
14-nov-2016
From baroreflex to baroreflexes
Il baroriflesso è un riflesso neurale a feedback negativo che contribuisce in modo fondamentale al mantenimento dell’omeostasi della pressione sanguigna. Il controllo baroriflesso è solitamente valutato stimando le variazioni di frequenza cardiaca in relazione ai cambiamenti di pressione sistolica. Tuttavia, il baroriflesso cardiaco non è l’unica tipologia di baroriflesso che merita di essere approfondito. Infatti, le modificazioni di pressioni diastolica portano a variazioni di attività nervosa simpatica che viene misurata tramite il segnale integrato dell’MSNA. Nonostante l’importanza del calcolo congiunto di entrambi i rami del baroriflesso, cardiaco e simpatico, solo pochi studi ad oggi hanno valutato contemporaneamente i due differenti aspetti dello stesso riflesso a causa della difficoltà di definire un “framework” comune che assicuri un’omogenea caratterizzazione di entrambi i baroriflessi. Lo scopo di questa tesi è di caratterizzare e comparare le due componenti del baroriflesso (rami cardiaco e simpatico) in soggetti sani utilizzando differenti protocolli sperimentali. Il problema di definire un comune “framework” per la valutazione contemporanea del baroriflesso cardiaco e simpatico è stato affrontato per fornire un’uniforme metodologia descrittiva delle loro funzioni e per meglio comprendere il loro grado di indipendenza. In primo luogo questa tesi propone un nuovo approccio per ottenere una serie MSNA di variabilità battito-battito partendo dal segnale MSNA integrato. Questa serie è stata chiamata “calibrated MSNA”. Al contrario della serie correntemente in uso, questa serie ha il vantaggio di valutare direttamente la modulazione della frequenza dei “burst” e quindi di avere l’unità di misura propria del segnale della scarica neurale (cioè numero di burst per unità di tempo). In secondo luogo questa tesi implementa il metodo delle sequenze per il calcolo della sensitività baroriflessa del ramo simpatico ottimizzando i parametri propri di questo metodo attraverso il protocollo sperimentale del tilt ortostatico graduale. Infine un confronto tra la sensitività del baroriflesso cardiaco e del baroriflesso simpatico è stata possibile proprio grazie all’utilizzo di un approccio omogeno basato sul metodo delle sequenze. In terzo luogo il metodo per il calcolo del baroriflesso simpatico è stato testato con altri metodi di tipo tradizionali e già conosciuti in letteratura. Inoltre il baroriflesso cardiaco e quello simpatico sono stati valutati durante tre protocolli sperimentali: a) protocollo di tilt ortostatico graduale, b) protocollo di registrazione bilaterale del segnale MSNA dal nervo peroneale destro e sinistro con soggetti in posizione supina e c) protocollo di tilt ortostatico ripetuto prima e dopo un periodo di allettamento di 21 giorni con soggetti mantenuti in posizione di “head-down tilt” a -6 gradi. Infine la correlazione tra i gli indici quantitativi dei baroriflessi, cardiaco e simpatico, è stata calcolata in ogni condizione sperimentale tramite un’analisi di correlazione lineare. Questo elaborato di tesi ha dimostrato che: 1) la serie cMSNA appare più consona nella descrizione del controllo simpatico nell’uomo rispetto alla tradizionale serie non calibrata; 2) il proposto metodo delle sequenze per il calcolo del baroriflesso simpatico fornisce una caratterizzazione dinamica del baroriflesso stesso, in alternativa ai metodi tradizionali di tipo statico e di tipo farmacologico. Inoltre il metodo proposto è pienamente omogeneo con quello utilizzato per il calcolo del baroriflesso cardiaco; 3) gli indici ottenuti utilizzando le tecniche proposte esibiscono un livello di ripetibilità significativo; 4) lo stimolo ortostatico induce una riduzione della sensitività del baroriflesso simpatico con un incremento del grado di coinvolgimento dello stesso; 5) i baroriflessi cardiaco e simpatico sono entrambi alterati alcuni istanti prima dello svenimento; 6) un certo grado di indipendenza tra i due rami del controllo baroriflesso è stato dimostrato evidenziando l’importanza di un contemporaneo monitoraggio della componente cardiaca e simpatica al fine di ottenere una completa e approfondita caratterizzazione della regolazione baroriflessa nell’uomo.
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