Mathematical and numerical modeling of blood flow and solute transport in microvascular districts

The microcirculation is a complex system, ubiquitous in the human body, characterized by a huge (> 1300 /sq. mm of tissue) number of small blood vessels (5 micron < diameter <140 micron ). Microcirculatory districts sustain several interlaced functions important for the maintenance of life, among which oxygen supply to the surrounding tissue, exchange of other molecules and waste removal. These circulatory districts are also capable to adapt blood flow to meet the metabolic demands of the tissues, and - in specific districts - are able to regulate their diameters so to obtain a constant blood flow over a wide range of perfusion pressures. Biophysically plausible theoretical models of the response of large networks of microvessels to the competing effects of blood flow and of different stimuli may help to increase the understanding of these processes. For example, it is widely recognized that vascular dysregulation - in terms of an impaired vascular reaction to different stimuli - is a risk factor for several pathologies including ischemia, diabetes and glaucoma. In literature, several mathematical models of microcirculation use lumped compartmental descriptions with simplified phenomenological models. Differently, other models focus on small networks using a sophisticated description, possibly in the 3D space and anatomically accurate. What is lost in the first case is the spatial distribution of field variables, and in the second the complexity of the interactions in the complete large network, both important features of microcirculation networks. In this thesis we propose mathematical models for blood and solute transport in large microcirculatory networks which try to overcome this gap. The thesis is divided in two Parts. In Part I, we present the assumptions and the mathematical techniques to reduce the 3D balance equations to a 1D framework. We present the numerical solution techniques and the simulations results, using coherent physiological data. In the model, the vessel network is represented as graph of distensible/ rigid vessels embedded in a metabolically active tissue. Blood is described as a mixture of two components, plasma and red blood cells. Flow of blood in each vessel is described by a generalized Poiseuille’s law featuring a conductivity parameter function of the area and shape of the tube cross section. Structural models of the vessel wall, both phenomenological and mechanically-founded (thick-walled ring model for arterioles or thin-walled ring model including a buckling model for venules), are used to compute the geometry of the deformed tube section under external and internal stimuli (transmural pressure, solute concentration, vasodilator/constrictor molecules). In addition, diffusion-transport-reaction equations are employed to study the transport and delivery of solutes (in particular, oxygen) by blood along the network, taking into account the leakage of solute through the vessel walls into the surrounding tissue. In Part II, we focus on a specific microcirculatory district, the eye retina microcirculation. The aim of this part is to employ the previous described mathematical models to assess the role of altered physiological parameters in the progression of several eye pathologies, and specifically glaucoma. The resulting geometrical model is adapted to the 3D retina anatomy. The model is validated against experimental data on humans and is used to carry out sensitivity analyses, both via numerical and semi-analytical techniques. On the same line, a further investigation is carried out to address drug delivery in the posterior segments of the eye, a delicate and difficult target even for modern pharmacology.

I sistemi microcircolatori svolgono complesse e numerose funzioni indispensabili per la vita di ciascun individuo, tra le quali il trasporto di ossigeno nei tessuti circostanti, lo scambio di altre molecole e la rimozione di sostanze di rifiuto. Il sistema microcircolatorio possiede - in particolari distretti - l’abilità di regolare dinamicamente l’afflusso di sangue nei vasi per mantenere mantenere un flusso sanguigno costante per diversi valori della pressione sanguigna (autoregolazione miogenica o effetto di Bayliss) e fornire un adeguato apporto di sostanze nutritive nei tessuti metabolicamente attivi (autoregolazione metabolica). Il sistema microcircolatorio, distribuito in tutto l’organismo, è costituito da un numero grande (> 1300/mm2 di tessuto) di vasi di piccole dimensioni (5 micron < diametro <140 micron). Un aiuto alla comprensione dei processi che hanno luogo nel complesso microcircolatorio può derivare dallo studio teorico del legame tra la variazioni di flusso sanguigno e i diversi stimoli regolatori. Questo tipo di studio assume anche valenze di interesse medico/clinico, in quanto è largamente riconosciuto che i fenomeni di disfunzione vascolare - visti come un’alterata reazione dei vasi sanguigni ai diversi stimoli – sono un rilevante fattore di rischio per patologie quali ischemia, diabete e glaucoma. Storicamente, diversi modelli matematici per la microcircolazione sanguigna si basano su una descrizione compartimentale della geometria del microcircolo e su modelli fenomenologici semplificati. Altri modelli più recenti si focalizzano su piccoli network, caratterizzati da una dettagliata descrizione della geometria. Tuttavia, in entrambe le tipologie di modelli viene meno la descrizione di importanti caratteristiche del sistema microcircolatorio: nel primo caso si perde la distribuzione spaziale della variabili, quali ad esempio flusso e pressione, mentre nel secondo caso si perdono informazioni riguardo le complesse interazioni nel completo, vasto, network microcircolatorio. In questo lavoro di tesi cerchiamo di sopperire a queste problematiche proponendo modelli matematici sofisticati per la descrizione spaziale del trasporto di sangue e soluti in grandi network microcircolatori. La tesi è suddivisa in due Parti. Nella Parte I, presentiamo le assunzioni e le tecniche matematiche utilizzate per ridurre/tradurre le equazioni di bilancio, espresse naturalmente in 3D, in un contesto 1D. Descriviamo le tecniche numeriche utilizzate per determinare computazionalmente le soluzioni del modello e le relative simulazioni. La geometria del network viene riprodotta da un grafo di vasi rigidi/distendibili immersi in un tessuto metabolicamente attivo. Il sangue è descritto come una mistura di due componenti, plasma e globuli rossi. Il flusso di sangue in ogni vaso sanguigno è descritto tramite la legge di Poiseuille e la distensibilità del vaso è rappresentata tramite un parametro di conduttività, funzione dell’area e della geometria (forma) della sezione del vaso. Modelli strutturali per la parete del vaso sia di tipo fenomenologico che di tipo meccanico (modello di anello a parete spesse per le arteriole e a parete sottile, con la possibilità dell’instabilità (buckling) per le venule) sono impiegati per descrivere la deformazione della sezione radiale del vaso in risposta ad alcuni stimoli interni ed esterni. In aggiunta, viene descritto il trasporto di soluti (in particolare ossigeno) nel sangue lungo il network tramite equazioni di diffusione-convezione-reazione. Il modello descrive in maniera accoppiata la filtrazione di soluti tramite le pareti dei vasi a nutrire il tessuto circostante. La Parte II della tesi è focalizzata su un particolare distretto, il sistema microcircolatorio della retina dell’occhio. Lo scopo di questa parte è di utilizzare i modelli precedentemente presentati nella Parte I per valutare il ruolo dell’alterazione di alcuni parametri fisiologici nello sviluppo e progressione di diverse patologie oculari, e in particolare il glaucoma. Il modello geometrico utilizzato riproduce la particolare anatomia tridimensionale della retina e viene costruito tramite un algoritmo di diffusion limited aggregation (struttra frattale). La geometria ottenuta è validata tramite il confronto tra i risultati delle simulazioni numeriche e i dati sperimentali sull’uomo. Dopo questa fase di validazione, il modello viene utilizzato per sviluppare un analisi di sensitività tramite tecniche numeriche e/o semi-analitiche rispetto a parametri fisiologicamente importanti. Viene inoltre sviluppato un modello per la descrizione del trasporto di farmaci nel tessuto della parte posteriore dell’occhio umano, un delicato e difficile target farmacologico anche con le moderne tecniche terapeutiche.