Sviluppo di uno strumento per la valutazione delle proprietà del tessuto affetto da linfedema

In this work, two of the main aspects related to the characterization of the edematous tissue, were addressed: the development of an instrument, an electronic tonometer, and the preliminary validation of the measurement method on patients affected by lymphedema in the lower limb. The Lymphedema is defined as "poor lymphatic drainage condition that causes the accumulation of lymph in the extracellular space." The International Society of Lymphology (ISL) has established a system to evaluate the progression and severity of lymphedema, which is based on the swelling of the skin and tissue, dividing it into stages. In clinical settings, there are different evaluation methods that allow different characteristics of the lymphedema to be assessed. The gold standard is the Lymphangioscintigraphy, "[...] recommended in primary forms of lymphedema," because it provides a comprehensive view of the patient's lymphatic system. There are other methods that measure the edematous limb volume, for instance: the water displacement, the Perometer (an optoelectronic system) and the measurement of limb circumference with volume calculation. As for the relative size of extracellular fluid, the most used technique is the measurement of the tissue bioimpedance. In some cases, imaging techniques can be useful, in particular magnetic resonance imaging, computed tomography and ultrasound. However, all these methods have generally shown critical issues, mainly related to the cost and sensitivity of the examination. This work was based on another clinical assessment, namely the “pitting test”. By pressing with the finger on the skin, it will leave a depression (fovea) that will not recover immediately at the removal of the applied pressure. This method provides a subjective index of the degree of compressibility and consistency of the tissue. The compressibility is defined as "the difference between the depth value obtained in time with respect to the initial value". The consistency of the tissue is expressed as resistance to compression. The examination subjectivity still remains a criticism, however, over the years some studies have tried to overcome this issue with the use of the tonometer. The tonometer is an instrument that measures the tissue resistance to mechanical compression. When the edematous tissue is compressed, it shows a viscoelastic behavior, that during the initial deformation is more elastic and only later, for the movement of fluids, it becomes more viscous. In this work the following significant parameters were chosen: the indentation upon reaching the desired strength and after 60s for the consistency assessment. Instead, in order to evaluate the compressibility two derived parameters were used, namely the Index of Tissue Compressibility and the time constant of the decay of force. The principle of operation of the tonometer developed in this thesis, based on other similar devices that can be found in literature, consists in applying on the tissue a known force through a probe and then measuring the resulting indentation. In order to correctly characterize the edematous tissue, the following specifications have been defined: it must be able to apply to the tissue, by means of a probe, a force of 200g, generated by an actuator with a closed loop controller, and finally to measure the indentation of the probe, independently from the position of application. To perform a measurement, the tonometer should be manually placed on the skin by an operator. Afterwards, the actuator generates a force that, through a transmission system, is applied on the skin by means of a probe. This force, detected by a sensor, is used as a feedback to control the actuator. When the force value equals 200g, the actuator is stopped in this position. From this moment, usually, a decrease of the detected force is observed. After a set interval, the force value is restored again to 200g and the new indentation value is measured. In order to obtain the viscoelastic characteristics of the tissue (compressibility and consistency), both the generated force and the resulting probe indentation are to be measured at each instant. The instrument characterization tests have shown that the accuracy error on measurement of indentation is 0.05mm, and the coefficient of variation is 0.30. Moreover, the pressure exerted by the operator by means of the tonometer, does not affect its use. In the final experimental phase of this work, preliminary tests on patients were performed to evaluate the use of the tonometer in real conditions. For this purpose, measurements were performed on a reduced number of patients affected by different stages of lymphedema. The examined patients (aged 50 -70 years, three men and a woman) were suffering from unilateral lower limb lymphedema. Three repère points have been selected by the clinician on the pathological limb and symmetrically on the healthy limb, one point for each consistency (soft, medium, hard). An evaluation of the chosen tissue was performed, via ultrasound, to objectively assess and confirm clinical guesses about its histological composition. From the analysis of the patients group, the Index Tissue Compressibility was found to be statistically different when comparing healthy and pathological limb. These results showed that the instrument was sensitive enough to quantify the compressibility of the tissue. Indentation parameters showed statistically significant difference for the hard and soft consistency. From these reasons, the aim of developing an instrument capable of measuring in a timely, repeatable and objective manner the tonicity of the tissue has been reached, even though they are otherwise present limitations related to the types of sensors used and the maximum indentation granted to the probe. A further improvement that could be done, is to perform the test by applying a constant force, in a similar way to the creep test for characterizing viscoelastic materials. For this purpose, a closed loop control could be implemented (in the already present microprocessor), by which the value of applied force would be maintained constant throughout the test. Nowadays, the prototype developed is still in the experimental stage, however, from the results here obtained, it would be a significant support in the clinical setting for a quantitative staging of lymphedema.

In questo lavoro sono stati affrontati due dei principali aspetti associati alla caratterizzazione del tessuto edematoso: lo sviluppo di uno strumento, un tonometro elettronico, in grado di fornire delle misure rilevanti a tale scopo, e la validazione di una metodologia di misurazione attraverso prove preliminari sugli arti inferiori di pazienti affetti da linfedema. Il Linfedema è definito come “condizione di ridotto drenaggio linfatico che provoca l’accumulo di linfa nello spazio extracellulare”. La Società Internazionale di Linfologia (ISL, International Society of Lymphology) ha stabilito un sistema per valutare la progressione e la gravità del linfedema, che si basa sulla condizione del gonfiore, della pelle e del tessuto, suddividendola in stadi. In clinica esistono diversi metodi di valutazione, a seconda delle proprietà del linfedema che si intendono misurare. Il gold standard è la Linfoscintigrafia, “[…] raccomandata nelle forme primarie di linfedema”, perché fornisce una visione complessiva dell’architettura del sistema linfatico del paziente. I metodi e strumenti utilizzati per misurare il volume dell’arto edematoso sono: lo spostamento d’acqua, il Perometro e la misura con metro a nastro. Per il contenuto di liquido extracellulare, la tecnica più utilizzata è la misura della bioimpedenza del tessuto. Esistono anche tecniche di imaging, quali risonanza magnetica, tomografia computerizzata ed ecografica, utili per la valutazione delle caratteristiche del tessuto. Tuttavia, tutti questi metodi presentano generalmente delle criticità principalmente legate al costo e alla sensibilità dell’esame. Questo studio prende spunto da un reperto clinico, preso in considerazione durante la palpazione, chiamato segno della fovea. Premendo con il dito sulla pelle si viene a determinare una depressione (impronta o fovea) che rimane anche dopo la rimozione della pressione. Questo segno è un parametro soggettivo del grado di comprimibilità e consistenza del tessuto. La comprimibilità è definita come la differenza tra il valore di approfondimento ottenuto nel tempo rispetto al valore iniziale. La consistenza del tessuto è invece definita come la resistenza alla compressione. La soggettività nella valutazione di questi parametri, resta ad oggi una criticità preminente, che tuttavia negli anni e attraverso alcuni studi si è cercato di superare con l’utilizzo del tonometro. Il tonometro è uno strumento che misura in maniera più o meno precisa la tonicità del tessuto, definita come “il grado di resistenza tissutale alla compressione meccanica”. Quando compresso, il tessuto edematoso mostra un comportamento di tipo viscoelastico, in particolare in prima risposta la deformazione è prevalentemente elastica e solo successivamente, a causa della presenza di fluidi in movimento , diventa più viscosa. In questa tesi sono stati quindi scelti come parametri significativi per la valutazione della consistenza del tessuto edematoso le misure dirette del valore di indentazione al raggiungimento della forza desiderata e dopo 60s. Mentre per la comprimibilità sono stati utilizzati due parametri derivati quali: l’Indice di Comprimibilità Tissutale (ICT) e la costante di tempo del decadimento della forza. Il principio di funzionamento del tonometro realizzato in questa tesi, mutuato dai lavori presenti in letteratura, consiste nell’applicare sul tessuto una forza nota attraverso un tastatore e misurare l’indentazione corrispondente. Affinché il tonometro possa caratterizzare correttamente il tessuto affetto da linfedema, sono state definite le seguenti specifiche: deve essere in grado di applicare sul tessuto, per mezzo di un tastatore, una forza di 200g, generata da un attuatore controllato in anello chiuso e quindi di misurare, indipendente dalla posizione di applicazione, l’indentazione del tastatore. Stabilita la zona d’interesse, l’operatore poggia stabilmente sulla cute il tonometro. L’attuatore genera una forza che, attraverso un sistema di trasmissione, viene applicata sulla cute mediante un tastatore. Questa forza, rilevata da un sensore, viene utilizzata come segnale di retroazione nel controllo dell’attuatore, in modo tale che una volta raggiunto il valore di 200g questo si arresti nella posizione in cui si trova in quell’istante. In relazione alla forza generata, in ogni istante viene anche misurata la posizione del tastatore, per avere un valore dell’indentazione risultante e dipendente dalle caratteristiche visco-elastiche del tessuto. Dal momento in cui l’attuatore si arresta, si osserva in genere un cedimento del tessuto che si rispecchia in una diminuzione della forza rilevata. Dopo un intervallo di tempo prestabilito si ripristina il valore di forza a 200g e si misura nuovamente l’indentazione. A partire da queste misure si possono calcolare diversi indici di comprimibilità e consistenza del tessuto in esame. Nell’implementazione di questo strumento sono stati considerati i seguenti accorgimenti: Per poter applicare lo strumento in qualsiasi posizione, limite riscontrato in altri strumenti analoghi presenti in letteratura, è stato scelto come attuatore un motore elettrico di tipo passo-passo con riduttore di velocità. Al motore è connesso un cursore verticale e attraverso un sistema di trasmissione la rotazione del motore è convertita in una traslazione verticale del cursore stesso. Il controllo dell’intero sistema avviene in termini di forza applicata, la quale viene rilevata attraverso la cella di carico inserita all’interno del cursore verticale. Il motore elettrico è programmato in modo da permettere al tastatore di indentarsi fino al raggiungimento della forza di riferimento (200g), dopo di che la posizione dell’intero cursore viene mantenuta costante per 60s, al termine dei quali viene attuata nuovamente l’indentazione per riportare la forza a 200g. Le prove di caratterizzazione dello strumento hanno dimostrato che le misurazioni effettuate risultano avere un buon grado di accuratezza (errore sulla misura di indentazione di 0,05mm e un coefficiente di variabilità di 0,30). Inoltre sembrerebbe che la pressione esercitata dall’operatore sulla cute, per mezzo del tonometro, in realtà non influisca sull’attendibilità e precisione della misura. Per concludere la fase sperimentale di questo lavoro, sono state eseguite delle prove preliminari per valutare l’utilizzo del tonometro in condizioni reali. A tale scopo sono state eseguite diverse misurazioni su un numero ridotto di pazienti affetti da linfedema di diverso stadio clinico. I pazienti esaminati erano di età compresa tra i 50 e i 70 anni, tre uomini e una donna, con linfedema monolaterale all’arto inferiore. È stata fatta sul paziente una visita preliminare con il medico il quale ha individuato 3 punti di repere sull’arto patologico, e in maniera speculare sull’arto sano, un punto per ogni consistenza (suddivisa in molle, media, dura). È stata fatto un esame ecografico di entrambi gli arti, per dirimere ogni dubbio riguardo la composizione del tessuto sottoposto ad indagine. Dall’analisi del gruppo di pazienti, si è evidenziata una differenza statisticamente significativa dell’Indice di Comprimibilità Tissutale, tra arto sano ed arto patologico, il che dimostra che lo strumento è in grado di quantificare la comprimibilità del tessuto. Per quanto riguarda la consistenza, entrambi i parametri di indentazione hanno mostrato differenza statisticamente significativa per la consistenza dura e molle. La significatività dei parametri è stata giustificata dall’esame ecografico che ha documentato differenti quadri isto-patologici tra i pazienti. Le prove preliminari su paziente hanno dimostrato che, con queste scelte progettuali e a fronte dei risultati delle prove di caratterizzazione, l’obiettivo di sviluppare uno strumento in grado di misurare in maniera puntuale, ripetibile e oggettiva la tonicità del tessuto è stato raggiunto, benché siano comunque presenti dei limiti legati ai tipi di sensori utilizzati e all’indentazione massima concessa al tastatore. Uno degli aspetti interessanti che potrebbero essere approfonditi in possibili sviluppi futuri è quello di effettuare una prova con forza applicata costante, simile alla prova di scorrimento viscoso nei materiali viscoelastici. A tale scopo si potrebbe implementare, nel microprocessore già presente, un controllo in anello chiuso del motore elettrico che mantenga costante il valore di forza applicata sul tessuto, durante tutta la prova. Ad oggi lo strumento è solo un prototipo ed è ancora in fase di sperimentazione, comunque dai risultati ottenuti e con il superamento dei limiti riscontrati sembrerebbe poter essere un supporto significativo in ambito clinico, per la corretta stadiazione del linfedema.