A network-guided model predicts sensitivity to all-trans retinoic acid in a tumor-type independent manner

All-trans retinoic acid (ATRA) is routinely used in the treatment of acute-promyelocytic-leukemia (APL), a subtype of acute-myeloid-leukemia (AML). In this context, and unlike classic chemotherapeutics, ATRA exerts most of its anti-tumor activity by promoting cyto-differentiation rather than direct cytotoxicity. In vitro experiments suggest that ATRA may be effective in diseases other than APL, such as breast cancer and brain tumors. Nevertheless, there is no clear indication that can be used to identify potentially sensitive tumor subtypes and thus retinoic-acid is still under-exploited in other malignancies. A rational/personalized use of ATRA calls for the identification of sensitive cancer-types and responsive individuals. To this purpose, we retrieved and re-processed basal gene-expression data for a large panel of breast cancer cell-lines that we also profiled for their sensitivity to the retinoid. Using a machine learning approach, we generated a first model (ATRA-139) that could correctly predict ATRA-sensitivity in other breast cancer cell-lines. Strikingly, when applied to a completely different tumor context such as leukemia, the model could discriminate ATRA-sensitive APL from other AML cases. This prompted us to further optimize the model. Using a network guided-approach, we investigated expression and interaction of ATRA-139 genes to reduce the number of features to those that were likely to be of relevance across different tumor types. The results obtained allowed us to develop a generalized model (ATRA-21) whose validity extends to tumor-types other than breast cancer. ATRA-21 predictions correlate with experimentally determined sensitivity in a large panel of cell-lines representative of numerous tumor-types. In patients, ATRA-21 correctly identifies APL as the most sensitive acute-myelogenous-leukemia subtype and indicates that uveal-melanoma and low-grade glioma are top-ranking diseases as for average predicted responsiveness to ATRA. To further validate the predictive potential of ATRA-21 we compared our sensitivity predictions in AML patients to the results obtained by a recent clinical trial performed with the addition of ATRA to the standard therapeutic protocols. We used ATRA-21 to determine sensitivity in 1289 acute myeloid leukemia (AML) patients from 4 publicly available datasets. Our predictions support the idea that other AML sub-types, besides the expected acute promyelocytic leukemia (APL) group, are likely to be responsive to the anti-proliferative effects of ATRA. Indeed, the ELN-favorable-risk, CEBPA double mutant, t(8,21) and inv(16) AML subgroups are characterized by high average ATRA-21 scores and are predicted to be sensitive to the anti-leukemic action of the retinoid. In a precision medicine perspective, ATRA-21, which consists of a restricted number of genes, is likely to represent a new tool for the selection of patients who may benefit from treatments based on the use of ATRA.

L’acido retinoico tutto-trans (ATRA) è adoperato di routine nel trattamento della leucemia promielocitica acuta (APL), un sottotipo di leucemia mieloide (AML). In questo contesto, a differenza dei classici agenti chemioterapici, ATRA esercita la sua azione anti-tumorale promuovendo la cito-differenziazione anziché attraverso un effetto puramente tossico. Esperimenti in vitro suggeriscono che ATRA possa essere efficace in malattie tumorali diverse da APL, come il tumore al seno e alcuni tumori del cervello. Ciononostante, non vi è una chiara indicazione utile ad identificare i tumori potenzialmente sensibili ad ATRA e pertanto il potenziale dell'acido retinoico non è sfruttato a pieno. Un utilizzo razionale/personalizzato dell'acido retinoico passa attraverso all'identificazione di tipologie di tumori sensibili e di pazienti responsivi. A tal fine, abbiamo ottenuto e processato i livelli di espressione genica basale di un largo pannelo di linee cellulari di carcinoma mammario. Le stesse linee cellulari sono state da noi trattate con acido retinoico. Attraverso l’utilizzo di un approccio di apprendimento automatico, abbiamo generato un primo modello (ATRA-139) capace di predire correttamente la sensibilità ad ATRA in altre linee cellulari di tumore al seno. Sorprendentemente, quando il modello è stato applicato per predire la responsività in tumori completamente differenti come le lucemie, esso è stato capace di discriminare i pazienti APL (sensibili ad ATRA) da tutti gli altri casi di AML. Questo risultato ci ha spinto ad ottimizzare ulteriormente il nostro modello. Attraverso un approccio guidato da reti di espressione, abbiamo investigato le interazioni tra i geni di ATRA139 così da determinare quali elementi potessero giocare un ruolo importante anche in altre tipologie tumorali. I risultati ottenuti ci hanno permesso di sviluppare un nuovo modello (ATRA-21) la cui validità è estesa a tumori di diversa origine. Le predizioni calcolate dal modello correlano con la sensibilità deteriminata in vitro in un vasto pannello di linee cellulari composto da 35 diversi tipi tumorali. Se adoperato per predire la responsività ad ATRA in biopsie tumorali derivate da pazienti, ATRA21 identifica le APL, il melnaoma dell’uvea ed i gliomi a basso grado come malattie molto sensibili ad ATRA. Per validare ulteriormente questi risultati abbiamo comparato le nostre predizioni di responsivitià nelle leucemie non APL con i risultati di un trial clinico (pazienti AML), a cui è stato somministrato ATRA assieme alla chemioterapia. Abbiamo adoperato il modello ATRA-21 per predire la sensibilità in 1289 pazienti affetti da leucemia mieloide acuta derivanti da 4 dataset differenti. Le nostre predizioni supportano l’idea che oltre che le APL, siano responsive ad ATRA le leucemia con specifiche caratteristiche come: la mutazione biallelica di CEBPA, la traslocazione t(18;21) e l’inversione di parte del cromosoma 16. I nostri risultati sono assolutamente in linea con quanto emerso dal trial clinico. Da una prospettiva di medicina personalizzata, ATRA-21, che è composto da un basso numero di geni, rappresenta uno strumento unico e nuovo per la selezione di pazienti che potrebbero beneficiare di trattamenti farmacologici basati su ATRA.