Characterization of metabolomic signatures in septic shock patients: a data mining approach

Septic shock is one of the major complication in critically ill patients with a mortality rate reaching 40%, a high-risk of second line treatments and long term physical and cognitive impairments in survivors. Current treatments in septic shock are mainly devoted to restore homeostasis and prevent multiple organ failure by administrating fluids and vasoactive agents to avoid prolonged hypotension. Despite significant improvements in clinical care, accurate diagnosis and risk stratification for septic shock patients remains a challenge and clinicians are still far to have found the optimal therapy. In this contest, information at molecular or cellular level provided by omics analyses are of great importance for the development of new therapeutic targets and to follow individual response to therapy. Thanks to the recent technological advances in high-throughput omics analyses, this type of data is becoming more and more accessible, giving origin to huge and heterogeneous datasets. In this framework, the interest in metabolomics has increased since metabolites represents the terminal downstream products of the genome and consist of the total complement of all low-molecular-weight molecules that cellular processes leave behind. Hence, metabolomics studies are very promising to model complex and multifactorial syndromes, such as septic shock, and may be a promising tool toward personalized medicine. In spite of these progresses, the management of metabolomics data is still an open challenge. Data mining and machine learning approaches have been recently applied in this context, but several aspects have still to be explored in order to have reliable tools. The objective of this thesis is the exploration of machine learning and data mining techniques for metabolomics data analysis and multilevel integration in two septic shock patient cohorts selected from ALBIOS and ShockOmics clinical trials. We focused on a homogeneous and well defined group of patients in the same condition (i.e. severe septic shock) and on a short temporal window (i.e. 48 hours or one week after diagnosis). The models obtained highlighted the role of lipids, alanine and plasmalogens. The identified pathways could be a further step in the comprehension of the complex mechanisms, currently still under study, involved in the pathogenesis and progression of septic shock.

Lo shock settico è una delle maggiori complicanze che possono insorgere nei pazienti di terapia intensiva; è caratterizzato da un tasso di mortalità che sfiora il 40% e da gravi conseguenze a lungo termine che implicano un deterioramento sia cognitivo che fisico. Attualmente, il trattamento dello shock settico è volto a ripristinare l’omeostasi e a prevenire il fallimento multiorgano tramite la somministrazione endovenosa di fluidi e farmaci vasopressori così da normalizzare la pressione. Nonostante i significativi miglioramenti degli ultimi anni, la stratificazione dei pazienti in shock settico sulla base del rischio già al momento della diagnosi iniziale, risulta tuttora difficoltosa e si è ancora lontani dall’aver trovato il trattamento ottimale. In questo contesto, le informazioni fornite dai dati omici riguardo ai meccanismi coinvolti a livello molecolare e cellulare risultano fondamentali per permettere sia l’identificazione di nuovi target terapeutici sia il monitoraggio continuo della risposta di ogni paziente alla terapia. Grazie ai recenti progressi della tecnologia nell’ambito delle analisi omiche, le informazioni riguardo a questo tipo di dati sono diventate sempre più accessibili, dando così origine a database molto estesi ed eterogenei. In particolare, sta crescendo l’interesse per la metabolomica, dovuto al fatto che i metaboliti costituiscono i prodotti finali del metabolismo cellulare e possono quindi fornire indicazioni preziose sui processi molecolari in atto in un determinato istante. Gli studi di metabolomica risultano quindi particolarmente promettenti per modellare una sindrome complessa come lo shock settico e potrebbero costituire un ottimo punto di partenza verso lo sviluppo di modelli per la medicina personalizzata. Tuttavia, nonostante questi progressi, il trattamento e l’analisi dei dati omici costituisce ancora una sfida. Di recente, tecniche di data mining e di machine learning sono state utilizzate in questo ambito ma c’è ancora molto da esplorare prima di poter ottenere dei metodi affidabili. Alla luce di quanto qui espresso, l’obiettivo di questa tesi è lo studio di tecniche di machine learning per l’integrazione multiscala di dati omici in due coorti di pazienti in shock settico selezionate dagli studi clinici ALBIOS e ShockOmics. Ci siamo concentrati su gruppi omogenei di pazienti nella stessa condizione (shock settico grave) e su un limitato intervallo temporale (48 ore o una settimana dopo la diagnosi). I modelli ottenuti mettono in luce il ruolo di lipidi, alanina e plasmalogeni. I processi biologici identificati potrebbero costituire un passo avanti nella comprensione dei complessi meccanismi, tuttora in corso di studio, coinvolti nella patogenesi e nella progressione dello shock settico.