Mathematical tumor modeling toward a personalized approach in radiation therapy

A compelling and flourishing field of research in the scientific panorama is the treatment personalization in clinical oncology. On one hand, technological advancement along with the novel findings in tumor biochemistry allowed a significant annual percent mortality reduction, from 2003 to 2012, considering all tumor sites. On the other hand, despite the impressive amount of possible therapeutic options, treatments often stem from general guidelines and, once the stage of the disease is assessed, the therapy is conveyed to the patients in an almost one-size-fits-all fashion, according to the facility protocols. A critical aspect is that patients, even at the same tumor stage, can respond differently to the treatment, for example, due to specific genetic features or tumor microenvironment conditions. In this clinical context, mathematical models have been introduced both to provide insight in the biological mechanisms underpinning the tumor evolution and to predict the patient prognosis. The well-known linear quadratic model, predicting the cell killing effect of irradiation, is widely used in the clinics to compute the tumor control probability. Nevertheless, it has emerged from clinical studies that simple radio-biologic models, failing to incorporate the heterogeneity of radio-sensitivity and/or tumor cell repopulation, cannot adequately describe clinical outcomes. This implies that a complex network of interdependent dynamics drives the overall tumor progression. First, it was observed that while part of the tumor consists of viable cells, which either keeps dividing (active clonogens) or rests in a dormant state (quiescent), another portion might be necrotic due to either lack of nutrients or treatment effects. Moreover, the nutrient and oxygen availability, quoting two among many sub-cellular factors, affect the tumor aggressiveness and responsiveness to the treatment. In the last decade, many attempts in defining more accurate and reliable mathematical models have been made. All the works developed in the field of tumor growth modeling can be coarsely classified into two different groups: macroscopic and multiscale models. On one hand, macroscopic models focus their attention on the tissue level and are able to provide a big picture of the pathology evolution. On the other hand, multiscale models address the problem at different scales by allowing the interplay among the overall tumor evolution and the mechanisms occurring at genetic/cellular level. Multiscale models are clearly more complete and realistic, they can theoretically simulate any kind of complex interdependencies with the only limit of computational effort and time. However, their reliable and accurate setting requires a multimodal data gathering (morphological/functional) which may include more invasive and expensive procedures as the algorithm complexity increases. In case multimodal data are unavailable, a generic literature based setting can be performed, and/or the validation can be limited to the volumetric evolution. As a consequence, the advantages of the multiscale architecture in predicting the patient-specific response to treatment could be hindered in clinical practice. In other words, the potential of multiscale models may not be supported by the correspondent technological possibility to accurately set and validate them. Conversely, macroscale models, despite their rough approximation of the complex phenomena underpinning the tumor evolution, can provide useful information on the tumor evolution while requiring a reduced data gathering effort which is feasible and even already performed, in everyday clinical practice. This work proposes several macroscopic models defined by means of equations systems describing the tumor volume/mass change across time. Starting from two-dynamics (viable and necrotic portion) systems, other mechanisms such as the effect of the oxygenation or the occurrence of edema, are introduced according to the specific application. The proposed models are trained and tested on different data types (caliper measurements, US-Doppler images, CBCT and MRI-based images) of prostate bearing rats and cervical cancer patients. We also theorized a model-supported treatment planning which is described below. A tumor model is built to represent the evolution of a general solid tumor. It is specialized by setting some free parameters by training it on a large dataset (volume evolution etc.) of a specific tumor type (group-specific model). When a new patient is diagnosed with the same tumor type, different fractionation modalities are simulated. The clinician, based on its expertise, the institutional guidelines and the model simulation administer a treatment strategy. The tumor evolution is monitored by means of longitudinal morphologic/functional data. The new data are used for a model tuning and parameter refinement. New simulations are performed and the treatment strategy may be revised accordingly. Note that all the models presented address the problem at a macroscale level. Despite the fact that multiscale models would provide a more realistic simulation of the tumor evolution, they require a large amount of data (both morphological and functional) to achieve a correct parameter setting. A recurrent tuning of those parameter by the continuous monitoring of the tumor evolution in clinical practice is often hindered by the invasiveness and the costs of the procedures. In our belief, the problem simplification provided by macroscopic models and the consequent reduced amount of data required for their training and validation make them more suitable for clinical-oriented applications. In the earliest attempts we disregarded the explicit model of the oxygenation role and investigated the fitting ability of the two-dynamics system on the tumor evolution of Dunning R3327-AT1 (prostate cancer) bearing rats. Among the 18 rats included in the study 9 were breathing oxygen while 9 inhaled air during the irradiation. Caliper based measurements of the volume evolution along with magnetic resonance acquisition providing oxygen information were available. Despite the limitation of a small dataset, the caliper-based measurements and model dynamics reduction, the proposed formulation was able to fit the data within about 25% error in 15 of 18 rats. The correlation analysis suggested a relation between the radio-sensitivity and the changes a MRI-based index for a subgroup group. This hypothesis was supported by further investigation leading to the finding that only rats featuring an increase in the same index during an oxygen challenge, seemed to benefit from oxygen inhalation. In the end, we showed how the radiosensitivity could be assessed a priori using a neural network by means of oxygen and volume-related information. In following studies, we introduced the hypothesis that the larger the active portion the higher the oxygen consumption and the lower the average oxygen availability. We also assumed that an increase in oxygenation results in an improved radiosensitivity and that the irradiation damages to the microenvironment can affect the tumor regrowth. In one of these studies study 7 cervical cancer patient were included, and both volumetric and vascularization/flow information were available for validation due to Ultrasound (US) Doppler-based measurements. The high correlation value (r~0.9) found between the average oxygenation predicted by the model and the corresponding tumor reduction (inter-patient) supports the hypothesis that the oxygenation is a prognostic factor of the tumor response. We also found correlations (r>0.5) between the model-based oxygenation and the Doppler indices in 5 out of 7 cases (for two patients r=0.9), poor correlation only occurred in two patients showing a very hypoxic condition. Despite the lack of correlation between the oxygenation trends across time, in the remaining 2 out of 7 patients the average oxygenation value predicted was very similar to the average US-Doppler indices value suggesting that in case of severe hypoxia recognizing its occurrence can be more relevant than predicting the oxygenation trend whose variation may be more dependent on data noise than actual oxygen availability change due to its small value. We also addressed the possibility to adjust the model parameter starting from a group-based setting to reach a patient based configuration by exploiting a two-step procedure of parameter optimization. This study was carried out on tumor volume data only of 16 cervical cancer patients. The parameter adaptation of the group-based model reduced the prediction error of about one half with respect to its initial value (error range: 20-15%) reaching promising performances (error range: 7-10%). These results, comparable to the fitting performances (mean error: ~5%) of the patient-specific parameter optimization investigated in a previous study, suggested that this novel approach can successfully customize the group-specific model. Moreover, a similar error range (7-12%) was found when the adaptation was arrested using the data of the first two week of treatment only. In other words, exploiting a few data gathered in the first two weeks of treatment, the model is able to remarkably improve its ability to predict the tumor evolution on a patient-specific basis. Finally, we investigated the model ability to cope with different treatment strategies both by means of simulations based on one of the above mentioned models and by developing a new mathematical definition on the base of literature data analysis. We found that treatment pauses as well as different fractionation strategies affected the model simulation and discussed on the possibility of defining a ranking system to select the best treatment for the specific patient according to the simulation results, for example considering the maximum volume reduction. As far as the literature-based study was concerned, we included an additional dynamics to cope with the dose escalation: the occurrence of edema. We found that, within a single mathematical framework, we were able to fit the tumor mass evolution data of rats irradiated by means of a single fraction ranging from 2Gy to 60Gy, within a 2% error with respect to the maximum tumor volume reachable computed on the control group. Despite the preliminary nature of the project, which should be addressed including larger dataset and more reliable data, the results are promising. The studies present many novelty aspects including the simplified dissertation of complex phenomena within a simplified mathematical tool, the multimodality data validation and the idea of an online model tuning to move from a general setting to a patient specific configuration. We addressed the modeling problem from several angles and provided interesting hints for a clinical-oriented application. Therefore, we believe that the work described in the present manuscript represents a step forward in the radiotherapy personalization for oncological patients.

Un campo di ricerca al tempo stesso complesso e fiorente nel panorama scientifico è la personalizzazione del trattamento in oncologia clinica. Da una parte, l'avanzamento tecnologico insieme alle nuove scoperte sulla biochimica tumorale hanno permesso una significativa riduzione della mortalità percentuale annuale tra il 2003 e il 2012 considerando tutti i siti tumorali. D'altra parte, nonostante l'imponente quantità di possibili opzioni terapeutiche, i trattamenti spesso derivano da linee guida generali e, una volta valutato lo stadio della malattia, la terapia viene somministrata ai pazienti in modo piuttosto uniforme. Eppure, un aspetto critico è proprio che anche pazienti caratterizzati dallo stesso stadio tumorale, possono reagire in modo diverso alle stesse modalità di trattamento, per esempio radiotherapico, a causa di caratteristiche genetiche specifiche o condizioni micro/macro ambientali. In questo contesto clinico sono stati introdotti i modelli matematici, sia per fornire informazioni sui meccanismi biologici che sostengono l'evoluzione del tumore che per prevedere la prognosi del paziente. Il ben noto modello lineare quadratico, che prevede l'effetto di riduzione di una popolazione cellulare a causa dell'irradiazione, è ampiamente utilizzato in clinica per calcolare la probabilità di controllo del tumore. Tuttavia, si è visto come modelli radiobiologici che non incorporano l'eterogeneità della radio-sensibilità e/o la ripopolazione tumorale, non siano in grado descrivere adeguatamente i risultati clinici. Questo implica che una complessa rete di dinamiche interdipendenti sottende la progressione complessiva del tumore. In primo luogo, è stato osservato che mentre una parte del tumore è costituita da cellule vitali, che continuano a riprodursi (clonogeni attivi) o giace in uno stato dormiente (quiescente), un'altra porzione potrebbe essere necrotica a causa della mancanza di nutrienti o degli effetti di trattamento. Inoltre, la disponibilità di nutrienti e ossigeno, citando due fra molti fattori sub-cellulari, influenzano anche l'aggressività del tumore e la risposta al trattamento stesso. Negli ultimi dieci anni sono stati fatti molti tentativi di definire modelli matematici più accurati e affidabili. Tutte le soluzioni sviluppate nel campo della modellazione della crescita tumorale possono essere classificate grossolanamente in due diversi gruppi: modelli macroscopici e multiscala. Da un lato, i modelli macroscopici concentrano la loro attenzione sul tissutale e sono in grado di fornire un quadro ad alto livello dell'evoluzione della patologia. D'altra parte, i modelli multiscala affrontano il problema a diversi livelli di dettaglio permettendo l'interazione tra l'evoluzione complessiva del tumore ed i meccanismi che si verificano a livello genetico e cellulare. I modelli multiscala sono chiaramente più completi e realistici, possono teoricamente simulare qualsiasi tipo di interdipendenze complesse con i soli limiti delle risorse computazionali. Tuttavia, il loro settaggio affidabile e accurato richiede una raccolta multimodale di dati (morfologica/funzionale) che può includere procedure invasive e costose. Nel caso in cui i dati multimodali non siano disponibili, è possibile eseguire un'inizializzazione basata su dati di letteratura e la validazione può essere limitata all'evoluzione volumetrica. Di conseguenza, i vantaggi dell'architettura multiscale nel prevedere la risposta specifica del paziente al trattamento potrebbero essere limitati. In altre parole, il potenziale dei modelli multiscala ad oggi difficilmente può essere supportato da una raccolta dati che permetta di preservare una corrispondente accuratezza. Viceversa, i modelli macroscala, nonostante la blanda approssimazione dei fenomeni complessi che guidano l'evoluzione del tumore, possono fornire informazioni utili sulla progressione complessiva richiedendo uno sforzo ridotto di raccolta dati, fattibile e già spesso eseguito, nella pratica clinica. Questo lavoro propone diversi modelli macroscopici definiti mediante sistemi di equazioni che descrivono il volume tumorale o la variazione della massa nel tempo. Partendo da sistemi a due dinamiche (porzione vitale e necrotica), vengono introdotti altri meccanismi come l'effetto dell'ossigenazione o la comparsa di edema, secondo l'applicazione specifica. I modelli proposti vengono addestrati e testati su diversi tipi di dati (misure con calibro, immagini US-Doppler, immagini CBCT e MRI) di ratti impiantati con cancro alla prostata e pazienti affette da tumore alla cervice uterina. Abbiamo anche teorizzato una pianificazione del trattamento supportata da modelli, che è descritta di seguito. Un modello tumorale viene costruito per rappresentare l'evoluzione di un tumore solido generico. Viene specializzata impostando alcuni parametri liberi, effettuando l’addestramento su un grande set di dati (evoluzione del volume ecc.) di un tipo specifico di tumore (modello specifico del gruppo). Quando viene diagnosticato un nuovo paziente con lo stesso tipo di tumore, vengono simulate diverse modalità di frazionamento. Il clinico, basandosi sulla sua competenza, le linee guida istituzionali e la simulazione modello, definisce una strategia di trattamento. L'evoluzione del tumore viene monitorata mediante dati morfologici/funzionali longitudinali. I nuovi dati vengono utilizzati per il perfezionamento dei parametri del modello. Le nuove simulazioni vengono eseguite e la strategia di trattamento può essere modificata in modo appropriato. Nei primi studi abbiamo trascurato la modellizzazione esplicita del ruolo dell'ossigenazione e abbiamo analizzato la capacità di adattamento del sistema a due dinamiche sull'evoluzione tumorale dei ratti portatori di Dunning R3327-AT1 (cancro alla prostata). Tra i 18 ratti inclusi nello studio 9 respiravano ossigeno e 9 inalavano comune aria durante l'irradiazione. Sono state effettuate misure con il calibro dei diametri tumorali per monitorare l'evoluzione del volume e sono state effettuate delle acquisizioni di immagini tramite risonanza magnetica ottenere informazioni riguardanti l’ossigenazione. Nonostante la limitazione di un set di dati ridotto, le misure basate su calibro e la semplificazione nella dinamica del modello, la formulazione proposta era in grado di cogliere l’andamento dei dati entro circa il 25% di errore in 15 ratti su 18. L'analisi di correlazione ha suggerito una relazione tra la sensibilità alla radioterapia e la variazione di un indice MRI per uno dei sottogruppi. Questa ipotesi è stata sostenuta da ulteriori indagini che portano alla constatazione che solo i ratti con un aumento di tale indice durante una oxygen challenge, sembrava beneficiare della somministrazione di ossigeno. Infine, abbiamo mostrato come la radio-sensibilità potrebbe essere valutata a priori usando una rete neurale attraverso informazioni di ossigeno e volume. Negli studi successivi abbiamo introdotto l'ipotesi che più grande è la porzione cellulare attiva, maggiore è il consumo di ossigeno e minore è la radiosensitività, inoltre abbiamo assunto che il danneggiamento del microambiente a seguito dell’irraggiamento possa influenzare la ricrescita del tumore. In uno di questi studi sono state incluse 7 pazienti affette da cancro alla cervice uterina di cui erano disponibili informazioni sia volumetriche che di vascolarizzazione/flusso grazie a misure basate su ultrsonografia Doppler. L'elevato valore di correlazione (r ~ 0,9) riscontrato tra l'ossigenazione media prevista dal modello e la corrispondente riduzione tumorale (interpaziente) supporta l'ipotesi che l'ossigenazione sia un fattore prognostico della risposta tumorale. Abbiamo anche trovato correlazioni (r> 0,5) tra l'ossigenazione ipotizzata dal modello e gli indici Doppler in 5 casi su 7 (per due pazienti r = 0,9), una bassa correlazione è stata riscontrata solo in due pazienti che mostravano una condizione molto ipossica. Nonostante la mancanza di correlazione tra le tendenze di ossigenazione nel tempo, nelle 2 pazienti rimanenti il valore medio di ossigenazione previsto era molto simile al valore medio di uno degli indici Doppler. Questo può far supporre che in caso di ipossia severa sia più rilevante l’identificazione di tale condizione che la previsione puntuale dell’ossigenazione, in quanto la variazione degli indici Doppler ad essa relativi potrebbe essere più dipendente dal rumore da cui sono affetti i dati che da una variazione effettiva della disponibilità di ossigeno. Abbiamo inoltre affrontato la possibilità di regolare i parametri del modello partendo da un'impostazione basata su un gruppo di pazienti per raggiungere una configurazione sagomata su un paziente specifico sfrut-tando una procedura di ottimizzazione dei parametri in due fasi. Questo studio è stato condotto su dati del volume tumorale di 16 pazienti con cancro cervicale. L'adattamento dei parametri del modello basato sul gruppo ha ridotto l'errore di previsione di circa la metà rispetto al suo valore iniziale (range di errore: 20-15%) raggiungendo prestazioni promettenti (range di errore: 7-10%). Questi risultati, paragonabili alle prestazioni (errore medio: ~ 5%) ottenuti attraverso l’ottimizzazione dei parametri sullo specifico paziente, hanno suggeri-to che questo nuovo approccio possa permettere di personalizzare con successo il modello basato su gruppo. Inoltre, un intervallo di errore simile (7-12%) è stato trovato arrestando l’adattamento dopo aver considerato unicamente i dati delle prima due settimane di trattamento. In altre parole, sfruttando i dati raccolti nelle prime due settimane di trattamento, il modello è in grado di migliorare notevolmente la sua capacità di predire l'evo-luzione tumorale su base paziente-specifica. Infine, abbiamo studiato la capacità del modello di gestire diverse strategie di trattamento sia mediante si-mulazioni basate su uno dei precedenti modelli, sia sviluppando una nuova definizione matematica sulla base dell'analisi di dati di letteratura. Abbiamo appurato che le pause del trattamento così come diverse strategie di frazionamento influenzano la progressione del tumore secondo le simulazioni. Conseguentemente, abbiamo discusso riguardo la possibilità di definire un sistema di classificazione per selezionare il miglior trattamento per il paziente specifico in base ai risultati del modello, ad esempio considerando la riduzione massima del volume. Per quanto riguarda lo studio basato sulla letteratura, abbiamo incluso una dinamica aggiuntiva legata all'escalation della dose: l’edema. Abbiamo scoperto che, con un unico modello matematico ed un unico set-ting dei parametri, è possibile fittare i dati di evoluzione della massa tumorale dei ratti irradiati mediante una singola frazione che va da 2Gy a 60Gy, con un errore del 2% rispetto al volume massimo del tumore raggiun-gibile calcolato sul gruppo di controllo. Nonostante la natura preliminare del progetto, che dovrebbe essere affrontato includendo un numero maggiore di dati ed aumentandone l’accuratezza, i risultati sono promettenti. Gli studi presentano molti aspetti di novità, tra cui l’introduzione di fenomeni complessi all'interno di uno strumento matematico semplificato, la validazione per mezzo di dati multimodali e l'idea di un tuning dei parametri in corso di trattamento per passa-re da un modello generale ad una configurazione paziente-specifica. Abbiamo affrontato il problema della modellazione da diversi angoli e fornito suggerimenti interessanti per un'applicazione orientata alla clinica. Pertanto, crediamo che le analisi descritte nel presente manoscritto rappresentino un passo avanti nella perso-nalizzazione della radioterapia per i pazienti oncologici.