Diffuse-interface modelling of brain tumours : from clinical imaging to patient-specific finite element simulations

In the past few decades mathematicians have developed a multitude of increasingly advanced and refined models for studying cancer evolution, in order to unveil the underlying phenomena and to help design new targeted therapeutic strategies. Despite all these efforts, mathematical models have not yet gained a central role in clinical routine because of the difficulty to build a predictive model able to account for the specific features of each patient. Indeed, cancer is a very complex disease both from a genotypic and a phenotypic points of view, demanding models that can describe its evolution using individual features emerging from clinical data. The aim of the present work is to reproduce the patient-specific evolution of a highly malignant brain tumour, the glioblastoma multiforme, using clinical neuroimaging data in a diffuse-interface multiphase mixture model. Thanks to the collaboration with Istituto Neurologico Carlo Besta, we recreate the global brain anatomy and the local cerebral architecture of a patient afflicted by glioblastoma multiforme from the analysis of actual magnetic resonance images (MRI) and diffusion tensor images (DTI), respectively. The DTI technique measures, for each voxel (volumetric element) of the brain, the water diffusivities along the three main spatial directions, gathering them in a symmetric tensor. The mathematical model integrates these global and local information with a recently developed multiphase mixture approach, describing the chemotactic, mechanical and biological tumour features according to the neuroimaging data. In particular, we consider a binary mixture, formed by a solid phase of cancerous cells and a liquid phase of healthy cells and nutrient, namely oxygen, transported by water molecules, whose interaction energy is modelled via a single-well Lennard-Jones type potential. Thus, the governing system results in a degenerate fourth-order equation of the Cahn-Hilliard type for the cell volume fraction coupled with a reaction diffusion equation for the nutrient, numerically solved by a convenient finite element discretization which introduces a variational inequality to enforce the validity constraint on the solution. We then develop a procedure for transferring the patient-specific data into a virtual environment, so as to use them in the numerical simulations, and simultaneously extract from the literature a set of suitable values for the parameters used in the model. The numerical code is firstly tested on a simplified cubic geometry in order to verify its stability and effectiveness. Secondly, we run three numerical simulations on the real brain geometry, proving how the tumour expansion is actually dependent on the local tissue structure and finding an expansion velocity with the same order of magnitude of the value reported in the literature. We also include the effects of a standard therapeutic treatment, consisting in a surgical resection of the gross cancerous mass followed by chemotherapy and radiotherapy, and of two variations of the basic protocol, observing a higher sensitivity of the tumour to radiotherapy. These results are encouraging as they show that the model could develop in a useful integrated mathematical tool, which can help surgeons to take practical decisions in several contexts, such as relapses prevision, surgical resection or targeted therapeutic optimization.

Negli ultimi decenni i matematici hanno sviluppato un gran numero di modelli sempre più raffinati e all'avanguardia per studiare l'evoluzione del cancro, con lo scopo di migliorarne la comprensione dei fenomeni di base e aiutare a progettare nuove mirate strategie terapeutiche. Nonostante questi sforzi, i modelli matematici non hanno ancora ottenuto un ruolo chiave nella routine medica a causa delle difficoltà nella creazione di un modello predittivo capace di tenere conto delle caratteristiche specifiche di ogni paziente. Infatti il cancro è una malattia molto complessa sia da un punto di vista genotipico che fenotipico, e per questo richiede modelli che sappiano descriverne l'evoluzione usando caratteristiche individuali provenienti dai dati clinici. Nel presente lavoro ci proponiamo di riprodurre, in modo specifico per un paziente, l'evoluzione di un tumore cerebrale estremamente maligno, il glioblastoma multiforme, usando dati clinici di neuroimaging all'interno di un modello multifase a interfaccia diffusa basato sulla teoria delle miscele. Grazie alla collaborazione con l'Istituto Neurologico Carlo Besta, ricreiamo l'anatomia complessiva e l'architettura locale del cervello di un paziente affetto da glioblastoma a partire dall'analisi, rispettivamente, di vere immagini di risonanza magnetica (MRI) e di diffusione (DTI). La tecnica DTI permette di misurare, per ogni voxel (elemento volumetrico) del cervello, le diffusività dell'acqua lungo i tre assi spaziali principali, raccogliendole poi in un tensore simmetrico. Il modello matematico integra queste informazioni globali e locali con un approccio a miscela multifase recentemente sviluppato, descrivendo le caratteristiche chemiotattiche, meccaniche e biologiche del tumore sulla base dei dati neurologici. In particolare si considera una miscela binaria, formata da una fase solida di cellule tumorali e una fase liquida di cellule sane e nutriente, ovvero ossigeno, trasportato dalle molecole d'acqua, la cui energia di interazione è modellata tramite un potenziale di tipo Lennard-Jones a pozzo singolo. Il sistema complessivo comprende quindi un'equazione del quarto ordine di tipo Cahn-Hilliard degenere per la fase cellulare, accoppiata con un'equazione di reazione e diffusione per il nutriente, ed è risolto numericamente tramite un'opportuna discretizzazione agli elementi finiti che introduce una disuguaglianza variazionale per imporre sulla soluzione il rispetto del vincolo di validità. Successivamente, sviluppiamo una procedura per trasferire i dati del paziente in un ambiente virtuale al fine di usarli nelle simulazioni numeriche, e contemporaneamente estrapoliamo dalla letteratura dei valori ragionevoli per i parametri usati nel modello. Il codice numerico viene inizialmente testato su una geometria cubica semplificata per verificarne la stabilità e l'efficacia. In secondo luogo, si eseguono tre simulazioni numeriche sulla geometria reale del cervello, i cui risultati dimostrano quanto l'espansione del tumore sia effettivamente sensibile alla struttura locale del tessuto; la velocità di espansione così calcolata risulta avere lo stesso ordine di grandezza di quella riportata in letteratura. Inoltre includiamo gli effetti di un trattamento terapeutico standard, che consiste in una rimozione chirurgica della gran parte della massa cancerosa seguita da chemioterapia e radioterapia, e di due variazioni al protocollo di base, osservando una maggiore sensibilità del tumore alla radioterapia. Questi risultati sono promettenti in quanto mostrano che il modello può effettivamente svilupparsi in un utile strumento matematico integrato, che a sua volta aiuti i chirurghi nel prendere decisioni pratiche in vari contesti quali la previsione di recidive, la resezione chirurgica del tumore o l'ottimizzazione di trattamenti terapeutici specifici per il paziente.