This work focuses on the synthesis of polymer-drug conjugates to deliver ibuprofen (IBU), a widespread drug. In particular, the carboxylic acid of IBU reacts with the hydroxyl group of the macromonomers, forming an ester bond. In this way, it is possible to avoid the burst release of IBU, due to the covalent bond, improving the efficacy of the drug according to the aim of drug delivery. In addition, the ester linkage allows the delivery of IBU only in the intestine, where the pH is basic, avoiding the irritation of the gastric mucosa. Different materials are prepared in order to compare the changes in their properties: two hydrophilic monomers, 2-hydroxyethyl methacrylate (HEMA) and poly(ethylene glycol) methacrylate (PEGMAOH) and two macromonomers with lipophilic spacers made up of 2 and 4 units of lactide (HEMALan), obtained via Ring Opening Polymerization (ROP). In order to covalently link IBU to the macromonomers, Steglich reaction is performed. The product is used to produce nanoparticles (NPs) via emulsion polymerization (EP), using water as a solvent, giving the possibility to gain a new drinkable formulation for the delivery of IBU. Another way is considered so as to increase the amount of IBU loaded. In this case, the functionalization involves polymers, made up of PEGMAOH, which is synthesized in the laboratory and then is polymerized via Reversible Addition Fragmentation Chain Transfer (RAFT) Polymerization. NPs are manufactured with nanoprecipitation technique and an additional solvent is needed. The produced materials are characterized by different analytical techniques, such as 1H-NMR, GPC and DLS. Finally, the releases of IBU are investigated in several buffer solutions at different pH, to simulate stomach and intestine environments and they are monitored during time. The results show a faster release of IBU at higher pH, reducing the gastro intestinal side effects of the drug.

Questo lavoro si basa sullo sviluppo di materiali polimerici a cui un farmaco molto diffuso come l’ibuprofene (IBU) è legato covalentemente tramite un legame estere. In questo modo viene evitato il rilascio nello stomaco, dove il pH è fortemente acido, e assicurato nell'intestino, in cui il principio attivo viene assorbito. Sono stati preparati quattro diversi tipi di materiali per confrontare le loro proprietà: due vettori a idrofilicità crescente, il 2-idrossietil metacrilato (HEMA) e il (polietilene glicole) metacrilato (PEGMAOH) e due vettori con distanziatori lipofili, rappresentati da 2 e 4 unità di lattide (HEMALan). In comune hanno il gruppo idrossido alla fine della catena che consente la formazione del legame estere per condensazione con il gruppo carbossilico presente nella struttura dell'IBU. L'importanza del legame covalente è correlata alla possibilità di evitare un rilascio incontrollato del farmaco, migliorandone l’efficacia. Inoltre, ulteriori vantaggi di questa formulazione implicano la possibilità di evitare l'assunzione di protettori gastrici, nonché promotori dell'assorbimento dell'IBU nell'intestino. Senza considerare che la formulazione finale prevede una polimerizzazione in emulsione (EP) in acqua quindi apre le porte a una soluzione bevibile, evitando i problemi legati all'assunzione di pasticche, soprattutto per bambini e anziani. Al fine di aumentare la quantità di IBU caricato, si sono confrontate due tecniche di polimerizzazione e nanoprecipitazione, ma l'EP si è confermata la migliore. Questo è fondamentale per un eventuale scale-up e passaggio industriale. In questa ottica, sono state condotte delle prove anche con un condensatore Claisen in maniera da rendere industrializzabile il processo. I materiali sintetizzati sono stati caratterizzati con diverse tecniche analitiche come 1H-NMR, GPC e DLS. Infine, il rilascio dell’IBU è stato monitorato nel tempo in diverse soluzioni tampone a differente pH, per simulare l'ambiente dello stomaco e dell'intestino. I risultati mostrano un rilascio dell’IBU più veloce a pH più elevato, come atteso.

Novel formulation for drinkable NPs for the delivery of Ibuprofen

BARBIERI, SARA DOMINIQUE ANGELA
2016/2017

Abstract

This work focuses on the synthesis of polymer-drug conjugates to deliver ibuprofen (IBU), a widespread drug. In particular, the carboxylic acid of IBU reacts with the hydroxyl group of the macromonomers, forming an ester bond. In this way, it is possible to avoid the burst release of IBU, due to the covalent bond, improving the efficacy of the drug according to the aim of drug delivery. In addition, the ester linkage allows the delivery of IBU only in the intestine, where the pH is basic, avoiding the irritation of the gastric mucosa. Different materials are prepared in order to compare the changes in their properties: two hydrophilic monomers, 2-hydroxyethyl methacrylate (HEMA) and poly(ethylene glycol) methacrylate (PEGMAOH) and two macromonomers with lipophilic spacers made up of 2 and 4 units of lactide (HEMALan), obtained via Ring Opening Polymerization (ROP). In order to covalently link IBU to the macromonomers, Steglich reaction is performed. The product is used to produce nanoparticles (NPs) via emulsion polymerization (EP), using water as a solvent, giving the possibility to gain a new drinkable formulation for the delivery of IBU. Another way is considered so as to increase the amount of IBU loaded. In this case, the functionalization involves polymers, made up of PEGMAOH, which is synthesized in the laboratory and then is polymerized via Reversible Addition Fragmentation Chain Transfer (RAFT) Polymerization. NPs are manufactured with nanoprecipitation technique and an additional solvent is needed. The produced materials are characterized by different analytical techniques, such as 1H-NMR, GPC and DLS. Finally, the releases of IBU are investigated in several buffer solutions at different pH, to simulate stomach and intestine environments and they are monitored during time. The results show a faster release of IBU at higher pH, reducing the gastro intestinal side effects of the drug.
AGOSTINI, AZZURRA
ING - Scuola di Ingegneria Industriale e dell'Informazione
27-lug-2017
2016/2017
Questo lavoro si basa sullo sviluppo di materiali polimerici a cui un farmaco molto diffuso come l’ibuprofene (IBU) è legato covalentemente tramite un legame estere. In questo modo viene evitato il rilascio nello stomaco, dove il pH è fortemente acido, e assicurato nell'intestino, in cui il principio attivo viene assorbito. Sono stati preparati quattro diversi tipi di materiali per confrontare le loro proprietà: due vettori a idrofilicità crescente, il 2-idrossietil metacrilato (HEMA) e il (polietilene glicole) metacrilato (PEGMAOH) e due vettori con distanziatori lipofili, rappresentati da 2 e 4 unità di lattide (HEMALan). In comune hanno il gruppo idrossido alla fine della catena che consente la formazione del legame estere per condensazione con il gruppo carbossilico presente nella struttura dell'IBU. L'importanza del legame covalente è correlata alla possibilità di evitare un rilascio incontrollato del farmaco, migliorandone l’efficacia. Inoltre, ulteriori vantaggi di questa formulazione implicano la possibilità di evitare l'assunzione di protettori gastrici, nonché promotori dell'assorbimento dell'IBU nell'intestino. Senza considerare che la formulazione finale prevede una polimerizzazione in emulsione (EP) in acqua quindi apre le porte a una soluzione bevibile, evitando i problemi legati all'assunzione di pasticche, soprattutto per bambini e anziani. Al fine di aumentare la quantità di IBU caricato, si sono confrontate due tecniche di polimerizzazione e nanoprecipitazione, ma l'EP si è confermata la migliore. Questo è fondamentale per un eventuale scale-up e passaggio industriale. In questa ottica, sono state condotte delle prove anche con un condensatore Claisen in maniera da rendere industrializzabile il processo. I materiali sintetizzati sono stati caratterizzati con diverse tecniche analitiche come 1H-NMR, GPC e DLS. Infine, il rilascio dell’IBU è stato monitorato nel tempo in diverse soluzioni tampone a differente pH, per simulare l'ambiente dello stomaco e dell'intestino. I risultati mostrano un rilascio dell’IBU più veloce a pH più elevato, come atteso.
Tesi di laurea Magistrale
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