The aim of this work was to synthesize, through different polymerization techniques, biodegradable nanoparticles starting from HPMA, a monomer used for biomedical applications for the production of non-immunogenic and biocompatible polymers for drug delivery. The first approach was based on the synthesis of amphiphilic diblock copolymers, able to self-assemble in water. In particular, reversible addition-fragmentation chain transfer (RAFT) polymerization was exploited to obtain the co-polymers with a well-defined architecture and narrow molecular weight distribution. First, the hydrophilic part of the copolymer was synthesized using HPMA as the monomer. Subsequently the study focused on the lipophilic part of the copolymer. First, a lipophilic macromonomer with the HPMA vinyl functionality was synthesized via a direct ROP of ε-caprolactone using HPMA as the initiator. However, the low reactivity, and thus conversion, of the latter in this process required a new synthesis. The new synthesis was characterized by a three-step mechanism: (i) ROP between ε-caprolactone and benzyl alcohol used as initiator; (ii) acylation with succinic anhydride to provide our compound with a functional group necessary for the bonding of HPMA; (iii) Steglich esterification with HPMA. The final lipophilic macromonomer was then reacted with the hydrophilic part via RAFT polymerization to obtain the final block copolymer; subsequently used for the production of nanoparticles through PISA and nanoprecipitation in PBS. Unfortunately, these methods did not show results suitable for our purposes due to the high lipophilicity of the hydrophobic block. For this reason, it has been attempted to modify the chemical structure of the latter in order to reduce the lipophilicity and thus the problems encountered. Two new syntheses were conducted, where the first attempt was made to reduce the ε-caprolactone units in the macromonomer side chain groups, while in the second the benzyl group was replaced by an ethyl group. All the syntheses were successful and for each final product it was evaluated its ability to polymerize via FRP and RAFT. The polymers obtained via FRP showed a good tendency to polymerize and were used for the production of nanoparticles by nanoprecipitation via T-mixer. Conversely, via RAFT, the synthesized hydrophobic polymers showed a bad behavior to polymerize, resulting in very low conversions. Since the hydrophilic part was synthesized via RAFT it was necessary to change the formulation of the final copolymer by adopting a new compound: PEG2000. Through an acylation reaction and esterification it was possible to synthesize our final hydrophilic monomer. This one, unlike the previous one, besides being a surfactant, is also a monomer, thus showing higher capacity in stabilizing the lipophilic part and in the incorporation in the polymer chains. Through emulsion free radical polymerization with HPMAPEG2000 and the various HPMA-based lipophilic macromonomers it was possible to obtain nanoparticles with excellent results for all cases considered.

Lo scopo di questo lavoro è stato quello di sintetizzare, attraverso diverse tecniche di polimerizzazione, nanoparticelle biodegradabili a partire da HPMA, un monomero utilizzato in applicazioni biomediche per la produzione di polimeri non immunogenici e biocompatibili per il drug delivery. La prima parte del lavoro si è concentrata sulla sintesi di copolimeri anfifilici a blocchi capaci di auto-assemblare in acqua. In particolare, è stata sfruttata la polimerizzazione RAFT (reversibile addition-fragmentation chain transfer) per ottenere i copolimeri con una struttura ben definita e una distribuzione ottimale del peso molecolare. Per prima cosa la parte idrofila del copolimero è stata sintetizzata usando HPMA come monomero e successivamente lo studio si è concentrato sulla parte lipofila del copolimero. In primo luogo, un macromonomero lipofilo con la funzionalità vinilica del HPMA è stato sintetizzato attraverso una ROP diretta di ε-caprolactone utilizzando HPMA come iniziatore. Tuttavia, la bassa reattività, e quindi conversione, di quest'ultimo in questo processo ha richiesto una nuova sintesi. La nuova sintesi è stata caratterizzata da un meccanismo a tre fasi: (i) ROP tra ε-caprolactone e alcool benzilico utilizzato come iniziatore; (ii) acilazione con anidride succinica per fornire al nostro composto un gruppo funzionale necessario per l’attacco del HPMA; (iii) esterificazione di Steglich con HPMA. Il macromonomero lipofilo finale è stato quindi fatto reagire con la parte idrofila attraverso polimerizzazione RAFT per ottenere il copolimero a blocchi finale; successivamente utilizzato per la produzione di nanoparticelle tramite PISA e nanoprecipitazione in PBS. Purtroppo questi metodi non hanno mostrato risultati idonei ai nostri scopi a causa della elevata lipofilicità del blocco idrofobo. Per questo motivo si è tentato di modificare la struttura chimica di quest'ultimo per ridurne la lipofilicità e quindi i problemi incontrati. Sono state condotte quindi due nuove sintesi: nella prima si è cercato di ridurre le unità di ε-caprolactone presenti nel macromonomero, mentre nella seconda il gruppo benzile è stato sostituito da un gruppo etilico. Tutte le sintesi hanno avuto successo e per ogni prodotto finale è stata valutata la sua capacità di polimerizzare tramite FRP e RAFT. I polimeri ottenuti tramite FRP hanno mostrato una buona tendenza a polimerizzare e sono stati utilizzati per la produzione di nanoparticelle mediante nanoprecipitazione via T-mixer. Viceversa, via RAFT, i polimeri idrofobi sintetizzati hanno mostrato un cattivo comportamento a polimerizzare, con conseguente conversioni molto basse. Poiché la parte idrofila è stata sintetizzata tramite RAFT è stato necessario modificare la formulazione del copolimero finale adottando un nuovo composto: il PEG2000. Attraverso una reazione di acilazione e una di esterificazione è stato possibile sintetizzare il nostro composto idrofilo finale. Questo, diversamente da quello precedente, oltre ad essere un tensioattivo, è anche un monomero, mostrando quindi una maggiore capacità di stabilizzare la parte lipofila. Attraverso una emulsion FRP con HPMAPEG2000 e i vari macromonomeri lipofili a base di HPMA è stato possibile ottenere nanoparticelle con ottimi risultati per tutti i casi considerati.

Multiple strategies to synthesize HPMA-based biodegradable nanoparticles

VILLANI, ANDREA
2016/2017

Abstract

The aim of this work was to synthesize, through different polymerization techniques, biodegradable nanoparticles starting from HPMA, a monomer used for biomedical applications for the production of non-immunogenic and biocompatible polymers for drug delivery. The first approach was based on the synthesis of amphiphilic diblock copolymers, able to self-assemble in water. In particular, reversible addition-fragmentation chain transfer (RAFT) polymerization was exploited to obtain the co-polymers with a well-defined architecture and narrow molecular weight distribution. First, the hydrophilic part of the copolymer was synthesized using HPMA as the monomer. Subsequently the study focused on the lipophilic part of the copolymer. First, a lipophilic macromonomer with the HPMA vinyl functionality was synthesized via a direct ROP of ε-caprolactone using HPMA as the initiator. However, the low reactivity, and thus conversion, of the latter in this process required a new synthesis. The new synthesis was characterized by a three-step mechanism: (i) ROP between ε-caprolactone and benzyl alcohol used as initiator; (ii) acylation with succinic anhydride to provide our compound with a functional group necessary for the bonding of HPMA; (iii) Steglich esterification with HPMA. The final lipophilic macromonomer was then reacted with the hydrophilic part via RAFT polymerization to obtain the final block copolymer; subsequently used for the production of nanoparticles through PISA and nanoprecipitation in PBS. Unfortunately, these methods did not show results suitable for our purposes due to the high lipophilicity of the hydrophobic block. For this reason, it has been attempted to modify the chemical structure of the latter in order to reduce the lipophilicity and thus the problems encountered. Two new syntheses were conducted, where the first attempt was made to reduce the ε-caprolactone units in the macromonomer side chain groups, while in the second the benzyl group was replaced by an ethyl group. All the syntheses were successful and for each final product it was evaluated its ability to polymerize via FRP and RAFT. The polymers obtained via FRP showed a good tendency to polymerize and were used for the production of nanoparticles by nanoprecipitation via T-mixer. Conversely, via RAFT, the synthesized hydrophobic polymers showed a bad behavior to polymerize, resulting in very low conversions. Since the hydrophilic part was synthesized via RAFT it was necessary to change the formulation of the final copolymer by adopting a new compound: PEG2000. Through an acylation reaction and esterification it was possible to synthesize our final hydrophilic monomer. This one, unlike the previous one, besides being a surfactant, is also a monomer, thus showing higher capacity in stabilizing the lipophilic part and in the incorporation in the polymer chains. Through emulsion free radical polymerization with HPMAPEG2000 and the various HPMA-based lipophilic macromonomers it was possible to obtain nanoparticles with excellent results for all cases considered.
CAPASSO PALMIERO, UMBERTO
SPONCHIONI, MATTIA
ING - Scuola di Ingegneria Industriale e dell'Informazione
3-ott-2017
2016/2017
Lo scopo di questo lavoro è stato quello di sintetizzare, attraverso diverse tecniche di polimerizzazione, nanoparticelle biodegradabili a partire da HPMA, un monomero utilizzato in applicazioni biomediche per la produzione di polimeri non immunogenici e biocompatibili per il drug delivery. La prima parte del lavoro si è concentrata sulla sintesi di copolimeri anfifilici a blocchi capaci di auto-assemblare in acqua. In particolare, è stata sfruttata la polimerizzazione RAFT (reversibile addition-fragmentation chain transfer) per ottenere i copolimeri con una struttura ben definita e una distribuzione ottimale del peso molecolare. Per prima cosa la parte idrofila del copolimero è stata sintetizzata usando HPMA come monomero e successivamente lo studio si è concentrato sulla parte lipofila del copolimero. In primo luogo, un macromonomero lipofilo con la funzionalità vinilica del HPMA è stato sintetizzato attraverso una ROP diretta di ε-caprolactone utilizzando HPMA come iniziatore. Tuttavia, la bassa reattività, e quindi conversione, di quest'ultimo in questo processo ha richiesto una nuova sintesi. La nuova sintesi è stata caratterizzata da un meccanismo a tre fasi: (i) ROP tra ε-caprolactone e alcool benzilico utilizzato come iniziatore; (ii) acilazione con anidride succinica per fornire al nostro composto un gruppo funzionale necessario per l’attacco del HPMA; (iii) esterificazione di Steglich con HPMA. Il macromonomero lipofilo finale è stato quindi fatto reagire con la parte idrofila attraverso polimerizzazione RAFT per ottenere il copolimero a blocchi finale; successivamente utilizzato per la produzione di nanoparticelle tramite PISA e nanoprecipitazione in PBS. Purtroppo questi metodi non hanno mostrato risultati idonei ai nostri scopi a causa della elevata lipofilicità del blocco idrofobo. Per questo motivo si è tentato di modificare la struttura chimica di quest'ultimo per ridurne la lipofilicità e quindi i problemi incontrati. Sono state condotte quindi due nuove sintesi: nella prima si è cercato di ridurre le unità di ε-caprolactone presenti nel macromonomero, mentre nella seconda il gruppo benzile è stato sostituito da un gruppo etilico. Tutte le sintesi hanno avuto successo e per ogni prodotto finale è stata valutata la sua capacità di polimerizzare tramite FRP e RAFT. I polimeri ottenuti tramite FRP hanno mostrato una buona tendenza a polimerizzare e sono stati utilizzati per la produzione di nanoparticelle mediante nanoprecipitazione via T-mixer. Viceversa, via RAFT, i polimeri idrofobi sintetizzati hanno mostrato un cattivo comportamento a polimerizzare, con conseguente conversioni molto basse. Poiché la parte idrofila è stata sintetizzata tramite RAFT è stato necessario modificare la formulazione del copolimero finale adottando un nuovo composto: il PEG2000. Attraverso una reazione di acilazione e una di esterificazione è stato possibile sintetizzare il nostro composto idrofilo finale. Questo, diversamente da quello precedente, oltre ad essere un tensioattivo, è anche un monomero, mostrando quindi una maggiore capacità di stabilizzare la parte lipofila. Attraverso una emulsion FRP con HPMAPEG2000 e i vari macromonomeri lipofili a base di HPMA è stato possibile ottenere nanoparticelle con ottimi risultati per tutti i casi considerati.
Tesi di laurea Magistrale
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