Modellazione farmacocinetica del trasporto di farmaci al cervello : ruolo della barriera ematoencefalica

Brain is the most complex organ, so it is very interesting to know how drugs reach this organ.

Il cervello è l’organo più complesso degli esseri umani, e ad oggi non sono ancora molti gli studi che cercano di spiegare in maniera dettagliata i fenomeni di scambio che avvengono tra il sangue e il suddetto organo. Allo stesso tempo, negli ultimi anni la ricerca ha fatto notevoli passi in avanti nella produzione di farmaci, in grado di raggiungere il Sistema Nervoso Centrale oltrepassando la Barriera Ematoencefalica, per la cura di disturbi e malattie cerebrali o per il trattamento del dolore. La difficoltà della individuazione e sintesi di tali principi attivi deriva dal complesso sistema di protezione del cervello nei confronti delle sostanze estranee. A ciò si aggiungono l’impossibilità di condurre esperimenti direttamente sull’uomo, in quanto estremamente invasivi, e la necessità di controllare che la concentrazione dei farmaci nel cervello cada all’interno del cosiddetto indice terapeutico. In questo contesto risultano di grande aiuto i modelli farmacocinetici, in grado di simulare il profilo di concentrazione di un farmaco all’interno del cervello a seguito della somministrazione. Lo scopo di questo lavoro è costruire un modello farmacocinetico per la somministrazione di morfina per via endovenosa, partendo da dati sperimentali raccolti sui ratti, che permetta di prevederne la concentrazione nel cervello anche dell’uomo. Dopo uno studio approfondito sull’anatomia del cervello, e la spiegazione dei meccanismi di scambio tra sangue e cervello, si è optato inizialmente per la implementazione numerica di un modello farmacocinetico più semplice a tre compartimenti, in accordo con i modelli più diffusi in letteratura che includono il compartimento cervello. Successivamente si è voluto proporre un modello più complesso, a sette compartimenti (PBPK), tra cui un compartimento per il fegato e uno per il sistema circolatorio gastro-intestinale, avendo così la possibilità di analizzare più nel dettaglio la distribuzione della morfina nel corpo. Si è scelto di trascurare i compartimenti stomaco e intestino, in quanto, essendo la somministrazione endovenosa, la concentrazione della morfina in tali organi è trascurabile. A seguire, data la possibilità di sfruttare per gli esseri umani la stessa struttura compartimentale/matematica/parametrica dei modelli proposti per i ratti, si è andati ad analizzare la farmacocinetica della morfina negli uomini. A causa della mancanza di dati sperimentali per la concentrazione di farmaci nel cervello degli uomini, è stato d’obbligo rinunciare ad un’analisi farmacocinetica del cervello umano. È stato effettuato, invece, uno studio sul metabolismo della morfina nell’uomo, implementando entrambi i modelli, sia quello a tre compartimenti che quello a sette, con l’aggiunta di un’equazione in grado di descrivere la cinetica di metabolizzazione della morfina. Pertanto nel caso dell’uomo si avranno un modello a quattro compartimenti e uno a otto compartimenti. Un’analisi di sensitività parametrica è stata effettuata al fine di valutare la stabilità dei gradi di libertà dei modelli. Sia per lo studio sui ratti che per lo studio sugli umani, entrambi i modelli proposti si sono rivelati soddisfacenti dal punto di vista dell’accuratezza. Questo lavoro pone dunque le basi per continuare ad approfondire la modellazione farmacocinetica del cervello e, grazie alla presenza di parametri individualizzati su ciascun paziente, contribuisce allo sviluppo di una cura sempre più personalizzata.