Caratterizzazione di un sistema dosimetrico a gel polimerico

Current radiotherapy techniques for the treatment of tumors require an accurate check of the dose delivered to the patient. In fact, to preserve the surrounding healthy tissues, the dose is delivered with high gradients. Standard commercial dosimeters do not have sufficient spatial resolution and are also mono / bi-dimensional, providing the three-dimensional dose only after mathematical calculation. The treatment plan is then verified by comparing the plan calculation system and the three-dimensional reconstruction calculating system. Gel dosimeters are intrinsically three-dimensional measuring instruments that can solve this problem by measuring the dose distribution in three dimensions (3D) uniquely and directly. Among the various available gel dosimeters, the aim of this thesis is the study and characterization of polymeric gel dosimeters. This study was mainly based on the need to find alternatives valid to the problems present in Fricke's existing 3D dosimetry systems, which is the main 3D dose measurement system studied today at Politecnico di Milano. In fact, these systems pose the main problem of diffusion, which does not allow to maintain a stable distribution of the spatial response of the dose in a useful time for a hypothetical verification of a radiotherapy treatment plan. This characterization study is aimed at the design of a standard protocol consisting of three phases: preparation, irradiation, analysis. As for the preparation phase, the chemical composition has been optimized in order to obtain the best compromise between dosimetric parameters, cost and ease of preparation. The focus was on the so-called normoxic dosimeters, prepared under normal atmospheric conditions, based on acrylamide (AA) plus bisacrylamide (BIS) or methacrylamide (MAA). The concentration of THPC (Tetrakis (hydroxymethyl) phosphonium chloride), used as an oxygen scavenger, was then optimized. The final optimized chemical composition in percentage weight fraction is 89% water, 5% gelatin, 3% AA, 3% BIS, 10mM THPC for the AA+BIS based system and 83% water, 8% gelatin, 9% MAA, 10mM THPC for the MAA based system. In addition, a study of the dependence of dosimetric parameters on time and temperature for each stage was carried out from preparation to analysis. In particular, a minimum waiting time of 24 hours between preparation and irradiation and a minimum time of 12 h between irradiation and analysis was defined. During the waiting times the dosimeters must be stored in a refrigerator at a temperature of 4 °C, but it is necessary to wait for the @Tamb (20 ± 1 ° C) thermalization before and after the irradiation. For simplicity, in the preparation and analysis phase, 1D dosimetry systems were used as spectrophotometer cuvettes. For the irradiation phase, two energy sources with different dose rates were used to simulate irradiation patterns common to various radiotherapy techniques and to study the dependence of the dosimetric parameters. In particular, two sources of 60Co with 140 Gy/h and 14 Gy/h dose rates were used in the Pavia Research Institute of Applied Nuclear Power Research (LENA). Primarily for the study of the linear response of the calibration cuvettes, the source was used with a dose rate of 140 Gy/h irradiating up to 24 Gy. For the radiation of a dosimetric phantom, a LINAC (Linear Accelerator) was used with a 6MV photon beam in pulse frequency and a dose rate of 600 MU/min, thanks to the collaboration with the Humanitas Gavazzeni hospital in Bergamo. As to the analysis phase, two different types of reading were tested: optical and magnetic resonance analysis. For both methods, the procedure has been optimized in order to calibrate the optimum parameters of reading of the machines. In particular, a Perkin Elmer Lambda 650 spectrophotometer was used for optical analysis at different wavelengths in the range of 500-700 nm. With regard to MRI (Magnetic Resonance Imaging), two different machines could be tested: a Philips Ingenia 1.5 T (in collaboration with Humanitas Gavazzeni Clinics in Bergamo) and a Bruker BioSpec 70/20 USR from 7 T (in collaboration with the Mario Negri Institute for Pharmacological Research). For each analytical technique, a linear response model for the systems studied was defined, characterizing dosimetric parameters such as accuracy, precision, and dose resolution. The AA + BIS systems showed a linear response between 0 and about 8 Gy, a mean dose resolution of 0.30 Gy, a mean LOD of 0.20 Gy and a mean LOQ of 0.60 Gy. Even if fine for the most of application, this dynamic range is small compared to the one required for particular pre-treatment dosimetry applications in stereotactic radiosurgery treatments which foreseen prescribed doses up to 20 Gy. For this reason, a preliminary study was conducted on any changes both when it comes to chemical composition and preparation mode. On the other hand, MAA systems showed a linear response between 0 and 24 Gy, but a lower sensitivity of a magnitude order. The optimized protocol is summarized below: ● Preparation of the gel and pouring into calibration cuvettes under inert atmosphere; ● Storage in plastic containers filled with nitrogen and 4 °C in refrigerator for 24 h; ● Irradiation @Tamb; ● Storage at 4 °C and analysis after at least 12 h after thermalization of @Tamb samples ○ Optical with absorbance at 550 nm ○ MRI - T2 weighed (TR = 5 s) with two-point fit (TE: 0.6 s - 0.8 s) Finally, it was possible to perform a pre-treatment relative dosimetry with a polymeric gel phantom to verify a stereotactic treatment plan (maximum prescribed dose 4Gy), by comparing 2D with a standard dosimeter such as a Gafchromic. The results obtained with the polymer gel dosimeter analyzed with MRI are comparable with the results obtained from the Gafchromic dosimeter. Comparison of the relative profiles (normalized to the maximum value) showed differences between the two dosimeters for a maximum of 3% in the central low-gradient area and 3 mm in the high-gradient lateral penumbra.

Le attuali tecniche radioterapiche per il trattamento di tumori richiedono una verifica della dose impartita al paziente molto accurata. Infatti, per preservare i tessuti sani circostanti la dose viene erogata con elevati gradienti. I dosimetri commerciali standard non hanno una sufficiente risoluzione spaziale ed essendo inoltre mono/bi-dimensionali, forniscono la dose tridimensionale solo previo calcolo matematico. Si verifica quindi il piano di trattamento tramite un confronto tra il sistema di calcolo del piano stesso e il sistema di calcolo per la ricostruzione della dose tridimensionale. I dosimetri a gel sono strumenti di misura intrinsecamente tridimensionali che possono risolvere questo problema, misurando in modo univoco e diretto la distribuzione di dose in tre dimensioni (3D). Tra i vari dosimetri a gel disponibili, scopo di questa tesi è stato lo studio e la caratterizzazione di dosimetri a gel polimerico. Questo studio è nato principalmente dalla necessità di trovare alternative valide alle problematiche presenti negli attuali sistemi di dosimetria 3D a gel di Fricke, che è ad oggi il principale sistema di misura di dose 3D studiato al politecnico di Milano. Questi sistemi infatti presentano il problema principale della diffusione, che non permette di mantenere un’informazione stabile della distribuzione spaziale di dose in tempi utili per un’ipotetica verifica di un piano di trattamento radioterapico. Questo studio di caratterizzazione è mirato alla progettazione di un protocollo standard composto da tre fasi: preparazione, irraggiamento, analisi. Per quanto riguarda la fase di preparazione, la composizione chimica è stata ottimizzata al fine di ottenere il miglior compromesso tra parametri dosimetrici, costo e facilità di preparazione. Ci si è focalizzati principalmente su dosimetri cosiddetti normoxic, preparati in condizioni atmosferiche normali, a base di acrilamide (AA) più bisacrilamide (BIS) o a base di metacrilamide (MAA). Si è quindi ottimizzata la concentrazione di THPC (Tetrakis(hydroxymethyl)phosphonium chloride), utilizzato come scavenger di ossigeno. La composizione chimica finale ottimizzata in frazione peso percentuale è 89% acqua, 5% gelatina, 3% AA, 3% BIS, 10mM THPC per il sistema basato su AA+BIS e 83% acqua, 8% gelatina, 9% MAA, 10mM THPC per il sistema basato su MAA. Inoltre è stato effettuato uno studio della dipendenza dei parametri dosimetrici da tempi e temperature per ciascuna fase dalla preparazione all’analisi. In particolare si è definito un tempo minimo di 24 h di attesa tra preparazione e irraggiamento e un tempo minimo di 12 h tra irraggiamento e analisi. Durante i tempi di attesa i dosimetri devono essere stoccati in frigorifero ad una temperatura di 4 °C, ma è necessario attendere la termalizzazione dei campioni @Tamb (20 ± 1 °C) sia prima dell’irraggiamento che dell’analisi. Per semplicità, nella fase di preparazione e analisi, sono stati usati sistemi dosimetrici 1D sotto forma di cuvette da spettrofotometro. Per la fase di irraggiamento sono state utilizzate due sorgenti con energia e rateo di dose differenti, in modo tale da simulare modalità di irraggiamento comuni a diverse tecniche radioterapiche e studiare la dipendenza dei parametri dosimetrici. In particolare presso il centro di ricerca LENA (Laboratorio di Energia Nucleare Applicata) di Pavia sono state utilizzate due sorgenti di 60Co da 140 Gy/h e 14 Gy/h circa. Principalmente per lo studio della risposta lineare delle cuvette di calibrazione si è usata la sorgente con rateo di dose da 140 Gy/h irraggiando fino a 24 Gy. Per l’irraggiamento di un fantoccio dosimetrico, grazie alla collaborazione con l’ospedale Humanitas Gavazzeni di Bergamo, è stato utilizzato un LINAC (Linear Accelerator) con un fascio di fotoni da 6 MV in frequenza pulsata e un rateo di dose da 600 MU/min. Per quanto riguarda la fase di analisi si sono testati due tipi di lettura differenti: analisi ottica e di risonanza magnetica. Per entrambi i metodi si è ottimizzata la procedura al fine di tarare i parametri ottimali delle macchine. In particolare, per l’analisi ottica si è utilizzato uno spettrofotometro Perkin Elmer Lambda 6500 con scansione a diverse lunghezze d’onda nel range 500-700 nm. Per quanto riguarda l’analisi di risonanza magnetica (MRI - Magnetic Resonance Imaging), si sono potute testare due macchine differenti: una Phylips Ingegna 1.5 T (in collaborazione con le Cliniche Humanitas Gavazzeni di Bergamo) e una Bruker BioSpec 70/20 USR da 7 T (in collaborazione con l’Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri). Per ogni tecnica di analisi, è stato definito un modello di risposta lineare per i sistemi studiati, caratterizzando parametri dosimetrici quali accuratezza, precisione e risoluzione in dose. I sistemi a base di AA+BIS hanno mostrato una risposta lineare tra 0 e circa 8 Gy, una risoluzione in dose media di 0.3 Gy, un LOD medio di 0.2 Gy e un LOQ medio di 0.6 Gy. Anche se questo range dinamico va bene per la maggior parte delle applicazioni, questo è piccolo rispetto a particolari applicazioni di dosimetria pre-trattamento per la radiochirurgia stereotassica che prevedono dosi prescritte fino a 20 Gy. Per questo motivo, è stato condotto uno studio preliminare su eventuali modifiche sia per quando riguarda la composizione chimica che la modalità di preparazione. Invece, i sistemi a base di MAA, hanno mostrato una risposta lineare tra 0 e 24 Gy ma una sensibilità inferiore di un ordine di grandezza. Il protocollo ottimizzato è riassunto qui di seguito: ● Preparazione dei gel e versamento in cuvette di calibrazione sotto atmosfera inerte; ● Stoccaggio in contenitori plastici riempiti di azoto e a 4°C in frigorifero per 24 h; ● Irraggiamento @Tamb; ● Stoccaggio a 4°C e analisi dopo almeno 12 h previa termalizzazione dei campioni @Tamb ○ ottica con misura di assorbanza a 550 nm ○ MRI - T2 pesata (TR = 5 s) con fit a due punti (TE: 0.6 s - 0.8 s) Infine, è stato possibile effettuare una dosimetria relativa pre-trattamento con un fantoccio gel polimerico per la verifica di un piano di trattamento stereotassico (massima dose prescritta 4 Gy), effettuando un confronto 2D con un dosimetro standard quale una Gafchromic. I risultati ottenuti con dosimetro a gel polimerico analizzato con MRI sono confrontabili bidimensionalmente con i risultati ottenuti dal dosimetro Gafchromic su un singolo piano di analisi. Il confronto fra i profili relativi (normalizzati sul valore massimo) ha mostrato differenze tra i due dosimetri per un massimo di 3% nella zona centrale a basso gradiente e 3 mm nella zona di penombra ad alto gradiente.