Functionalized hydrogels for drug and cell delivery in central nervous system

Functional polymers are essential for several applications of macromolecular materials. The post-polymerization modification allows to graft functional groups to polymeric chains that, generally, are not present in their natural structures. In this way, it is possible to meet the needs of different therapeutic approaches: in particular, central nervous system disorders require new strategies based on cell delivery and controlled drug release, under specific external stimuli, to design an efficient cure. Due to the constraints related to the traditional therapies, the research is moved towards the use of biomaterials and, among them, hydrogels seem to be very suitable because of their properties. The work presented in this thesis is focused on the design of hydrogels and nanogels functionalized with bioactive molecules or tracer dyes using different orthogonal chemical methods, useful for the treatment of the central nervous system disorders. These three-dimensional scaffolds are prepared referring to the fundamental demands of drug and cell delivery, and tested in in vitro and in vivo experiments. About the scenario of cell delivery, the proposed hydrogel systems allow improving the cell viability and density, promoting the activation of anti-inflammatory and curative actions in the target site. The use of sensitive cleavable linkers between drugs and polymers gives the opportunity to build tunable biocompatible tools with different release rates in order to maintain the drug level within a desired range for a long period, avoiding under- and overdosing in the site to be treated. The design of nanostructures is principally focused on the evaluation and modulation of nanogel-cells interaction in order to regulate their internalization according to the potential final bioapplication. The aim of this work is to show a tunable materials library that, with further in vivo investigations, may be approached to multi-target clinical applications.

La funzionalizzazione di polimeri rappresenta una strategia di fondamentale importanza per l’utilizzo di materiali macromolecolari in svariate applicazioni. La modifica post-polimerizzazione permette di legare alle catene polimeriche gruppi funzionali che, generalmente, non sono riscontrabili nella naturale struttura di un polimero. In questo modo, è possibile far fronte a diversi approcci di carattere terapeutico: in particolare, i disturbi o le lesioni nel sistema nervoso centrale richiedono innovative strategie di trattamento basate sul trasporto di cellule e il rilascio controllato di farmaci o principi attivi in loco, in presenza di specifici stimoli esterni, per ottenere un efficiente impatto curativo. A causa delle limitazioni riscontrate nell’applicazione dei tradizionali metodi di somministrazione terapeutica, la ricerca ha focalizzato l’attenzione sull’uso di biomateriali e, in particolare, l’impiego di idrogeli appare promettente grazie alle peculiarità del materiale in questione. Il lavoro presentato in questa tesi è incentrato sulla preparazione di idrogeli e nanogeli funzionalizzati con molecole bioattive o con cromofori per garantire la tracciabilità del sistema utilizzando differenti metodi di chimica biortogonale, con finalità applicativa nel complesso scenario delle disfuzioni del sistema nervoso centrale. Tali strutture tridimensionali sono state sintetizzate in accordo con i principi fondamentali di trasporto di cellule e di farmaci, e in seguito testate sperimentalmente in prove in vitro e in vivo. Per quanto riguarda il trasporto cellulare, i sistemi idrogeli sintetizzati garantiscono un incremento della vitalità e della densità cellulare, promuovendo l’attivazione di azioni anti-infiammatorie e curative nel sito investigato. Lo sviluppo di legami farmaco-polimero degradabili in specifiche condizioni si è presentato come metodo per ottenere materiali biocompatibili con differenti velocità di rilascio del biocomponente al fine di preservare il livello di concentrazione terapeutico ed evitare sovra-dosaggi o sotto-dosaggi. La sintesi di nanostrutture è stata invece principalmente indirizzata allo studio e alla modulazione delle interazioni nanogeli-cellule per regolarne l’internalizzazione. L’obiettivo del lavoro è di mostrare come, mediante la funzionalizzazione chimica, sia possibile ottenere versatili materiali biocompatibili che, a seguito di ulteriori valutazioni in vivo, possano essere promettenti soluzioni per trattamenti clinici