Mathematical modelling of drug release from hydrogels

Controlled drug delivery systems represent a consolidated tool that allows to achieve a prolonged therapeutic effect by delivering the drug at predetermined rate, locally or systemically. In fact, the efficacy of some drugs depends on the methods by which it is delivered: therapeutic effect of a drug is often correlated to an optimum concentration range, concentrations that are above or below (e.g. due to concentration peaks) this range may be toxic or produce no effect at all. Interest in these systems has been continuously growing in the last decades due to the advantages in terms of safety, efficacy and patient convenience. There are many forms of drug delivery devices such as oral, injection, implantation or transdermal. In this work, the attention is focused on one of the most promising polymerbased drug carrier: hydrogels. Hydrogels are three-dimensional hydrophilic polymeric systems commonly studied in medicine for a wide range of applications because their water content makes them able to simulate tissue microenvironments in term of elasticity. Moreover, hydrogels are widely used for controlled drug delivery purposes with the aim to avoid under- and over- dosing, while maintaining the drug level within a desired range for a long period. In this context, diffusion is the governing phenomenon implied in the transport of the drug. Drug diffusion is a complex process that depends on different factors that depends both on drugs and on the medium in which they diffuse, so a complete understanding of the phenomena involved in that process is of primary importance for a good and suitable device design. However, most of the mathematical models that describe and predict mass transfer in drug delivery are based on diffusive studies where swelling and degradation of polymer are the only considered features. In this thesis, a mathematical model, originally developed by Carta (Carta et al., 2009) for chromatography, is studied and adapted to model drug diffusion in hydrogel matrix. The rationale of this is based on the common nature of hydrogels as a stationary phase for drugs and analytes. The model accounts for two mechanisms: drug adsorption on the polymeric network and its aggregation in complex species as dimers and trimers. The diffusional term, dictated by Fick’s law; was properly modified in order to take into account the effect of aggregates on the diffusivity. The adsorption term, dictated by Langmuir adsorption isotherm, explains the interactions between drug and polymeric chains. The aim of this work is to validate the model in order to obtain a robust tool that is able to calculate and predict the diffusion coefficients (D) (the parameter that represents the ability of a drug to diffuse through a diffusive medium) of drugs in gel environment and simulate their release. For this purpose, experimental data taken both from literature and laboratory experiences were used. In particular, sodium fluorescein, ibuprofen and ethosuximide were loaded on Agarose-Carbomer hydrogels (AC) and diffusive studies were performed by the use of HR-MAS spectroscopy. Other kinds data of solutes and hydrogel formulations were taken from literature in order to further analise the robustness of the model and its flexibility. Simulations and fitting are carried out in Matlab®. The model provided reliable results for small molecules at a therapeutic concentration range.

I sistemi a rilascio controllato rappresentano degli strumenti efficaci in grado di liberare il farmaco nell'organismo in quantità e velocità programmate garantendo quindi un prolungato effetto terapeutico, sia a livello locale che sistemico. L'impiego di tali formulazioni consente di controllare il livello ematico del farmaco, diminuire il numero di somministrazioni giornaliere, evitare fenomeni di sotto- o sovra- dosaggio e minimizzare gli effetti collaterali indesiderati. Infatti, l’efficacia di alcuni farmaci dipende dal metodo attraverso il quale esso è somministrato: spesso gli effetti terapeutici si manifestano all’interno di un range di concentrazioni detto finestra terapeutica. Concentrazioni al di sopra o al di sotto di questo range (che possono presentarsi a causa di picchi nel rilascio del farmaco) possono essere tossiche o non produrre alcun effetto terapeutico. L’interesse per questi sistemi è cresciuto negli ultimi anni grazie ai vantaggi offerti in termini di sicurezza, efficacia e comodità del paziente. Esistono in commercio diverse forme di sistemi terapeutici a rilascio controllato quali i dispositivi per uso orale, per iniezione o transdermici. In questa tesi l’attenzione è focalizzata su uno dei più promettenti vettori per il trasporto di farmaci: gli idrogeli. Gli idrogeli sono sistemi polimerici idrofili tridimensionali comunemente studiati in ambito medico per una vasta gamma di applicazioni poiché il loro elevato contenuto d’acqua li rende capaci di simulare, in termini di elasticità, l’apparato tissutale. Sono utilizzati con successo anche nell’ambito del trasporto dei farmaci fornendo ottimi risultati. In tale contesto, la diffusione rappresenta il fenomeno maggiormente coinvolto e controllante. Essa si presenta come un complesso processo che dipende sia dalle caratteristiche del farmaco che da quelle del mezzo in cui esso diffonde. Pertanto una completa comprensione dei fenomeni coinvolti è di primaria importanza ai fini di uno sviluppo di un design appropriato di dispositivi a rilascio controllato. Tuttavia, la maggioranza dei modelli matematici che descrivono il trasporto di materia nel campo del trasporto di farmaci sono basati su studi di diffusività in cui le sole caratteristiche prese in considerazione sono lo swelling (ovvero la capacità di assorbire un solvente compatibile e, pertanto, rigonfiarsi) e la degradazione del polimero. In questa tesi si è studiato un modello matematico, originariamente sviluppato da Carta (Carta et al., 2009) nell’ambito della cromatografia, ai fini di adattarlo al trasporto di farmaci attraverso una matrice polimerica. Il fondamento logico di tale passaggio è basato sull’osservazione di una natura comune degli idrogeli di agire come fase stazionaria per farmaci e analiti. Il modello tiene conto di due meccanismi: aggregazione del farmaco in strutture più complesse e adsorbimento dello stesso sulla catena polimerica. Al termine legato alla diffusione, dettato dalla legge di Fick, è stato introdotto un contributo che tiene conto degli effetti dovuti all’aggregazione del farmaco in dimeri o trimeri. L’adsorbimento è invece rappresentato da un’isoterma di tipo Langmuir che tiene conto delle interazioni farmacopolimero. L’obiettivo di questa tesi è quello di validare il modello al fine di ottenere uno strumento affidabile in grado di calcolare e predire i coefficienti di diffusione (D) (il parametro che rappresenta la capacità di una specie di diffondere attraverso un determinato ambiente) dei farmaci all’interno di un idrogel e, inoltre, simularne il rilascio. A tale scopo sono stati utilizzati dati provenienti sia da prove in laboratorio che da ricerche in letteratura. In particolare, attraverso la spettrometria HR-MAS NMR è stata studiata la diffusività di tre soluti quali la fluoresceina sodica, l’ibuprofene e l’etosuccimmide attraverso il composto agarosio-carbomero. Ulteriori dati di diversi farmaci in diverse formulazioni sono stati utilizzati per analizzare la robustezza e la flessibilità del modello. Le simulazioni e il fitting dei parametri sono stati effettuati in Matlab®. Il modello ha fornito risultati incoraggianti per molecole piccole e per concentrazioni dell’ordine tipico dei dosaggi terapeutici.