Cardiovascular diseases (CVD), such as ictus, myocardial infarction and stroke, are very common and widespread nowadays, and can be considered one of the principal cause of death all over the world. One of the most important factor that can lead to serious CVD, is the hypertension: it consists of a condition in which systolic blood pressure (SBP) or/and diastolic blood pressure (DBP) are chronically elevated. A worldwide estimate of people suffering from hypertension may be about 1 billion, with 7.1 million deaths every year. For this reason, in the last decades, a large increase in monitoring and treating of hypertension has occurred (from 31 to 59% of the cases) including also subjects who presented pressure values below 140/90 mmHg (from 10 to 34% of the cases). However, there is much to be done, because these improvements do not concern the entire population, and a large part of the hypertensive are not undergoing any treatment. Moreover, the decline rate in deaths related to chronical heart disease (CHD) and strokes in hypertensive subjects have slowed down in recent years, while hospitalization rates of hypertensive patient with heart failure (HF) have increased as well as diagnosis of end-stage renal disease (ESRD) correlated to hypertension. In general, hypertension is an important medical and public health issue with prevalence increasing with people aging. Various kinds of phenomena, effects and conditions can be found in the variety of hypertensive subjects, and each one can require slightly different treatment or monitoring than the others. The most famous are “white coat hypertension”, “white coat effect”, “masked hypertension” and some particular morning and night patterns that are not easy to record. Other risky conditions for hypertension are pregnancy and childhood, and some of the diseases that, if present, can aggravate the health of the hypertensive patient are diabetes, chronic kidney diseases and strokes. In both phases of diagnosis and treatment of hypertension, the monitoring (and so, the measurement) of the BP is crucial; indeed, a reliable measure of SBP, DBP and mean arterial pressure (MAP) is mandatory. From a clinical point of view, we can subdivide the BP measurement in relation to the place and ways in which they are taken:  office blood pressure measurement (OBPM), the conventional technique in clinical environment, always performed under medical supervision;  home blood pressure measurement (HBPM), is taken without a mandatory medical supervision, but having correctly informed the patient (or the user) about the right usage of the device also in non-clinical environment;  ambulatory blood pressure measurement (ABPM) is the automated intermittent measure of BP every 15 to 30 minutes for a period of about 24 hours, also called pressure holter. The device allows the subject to perform normal daily activities while saving the registered data in a memory. The superiority of ABPM to the other two methods has been verified and confirmed: it can provide a larger amount of data in an everyday environment, help in identification of “white coat” and “masked hypertension”, and assess the efficacy of antihypertensive drug treatment during day and night. Nowadays, there is a large number of devices for BP measurement, almost for every class previously cited. Most of them have a non-invasive approach, and the most consolidated ones use auscultatory or oscillometric technique. Anyway, these methods have some limitations. For example, the impossibility to have a truly continuous measurement of the BP, but only at discrete intervals. Moreover, the fact that the instrument has to perturb the system to perform the measurement is quite crucial: during the inflation, the cuff wraps and tightens the arm inducing modification in the peripheral resistance. However, there are some examples of non-invasive devices capable of performing continuous estimation of BP to overcome the just mentioned limitations (volume clamp method and applanation tonometry devices); but, their use is strongly limited to a specific application, such as subjects undergoing surgery or in intensive care units. The impossibility to exploit this kind of approach to ABPM devices is clear. In general, nowadays holters for ABPM use classical oscillometric methods. They are usually made up of a digital monitor, that registers and shows data, and a cuff around the upper arm that is periodically inflated to make the measurement. The subject undergoing the treatment must always wear it, although it is not the most comfortable objects to carry around; it is usually attached to a belt around the waist. When the cuff starts inflating, the device alerts the subject that must stop any kind of activity he is performing and wait for the end of the measurement. To evolve this technology and solve some of the current measurement shortcomings earlier mentioned, alternative methods are being investigated, testing their efficiency and reliability. Our work aims at overcoming some technological and functional drawbacks found in to date measurement devices by developing a prototype of a system exploitable as a cuff-less ABPM instrument. The thesis work raised as a collaboration between Politecnico di Milano and Biocubica srl, leading to an operational prototype, fully integrated, based on an innovative technology which the company already claimed with a patent application. One of the most used and investigated cuff-less method to perform BP calculation is based on algorithms that exploits the Pulse Transit Time (PTT), which is the time taken for a blood pulse wave to travel from the heart to a peripheral site of the human cardiovascular system. An ECG signal is usually used to detect the starting point (and the R-wave, in particular, marks the starting time), while an optical system (such as the one used for photoplethysmography) detects the pulse arrival time to the other site. The device developed in this thesis is able to continuously record all the elements needed to calculate PTT beat per beat, through a low-cost pressure sensor, that detects the heart sound S1 (assuming this to be the new start time for the PTT calculation, instead of using the ECG R-peak), and an optical system composed by red, infrared and green LEDs and a receiving photodiode. The heart sound is amplified by a bell (i.e. stethoscope) shaped in the device package, that has to be in contact with the left part of the subject’s chest. The optical system, in a lower position, detects the passage of the blood wave into the peripheral circulation of the chest. Both signals are sampled synchronously at 1Khz by the microprocessor and then stored on a micro SD card. A Bluetooth® module helps in transferring the data during the positioning of the device, while an inertial measurement unit (IMU) was added to state the activity condition of the subject (replacing the diary) in future developments. The ergonomics of the device was realized to meet both technological and physiological requirements, in order to achieve more comfortable measurements of BP over a long period. In particular, its design minimizes the dimensions (dictated by elements such as the battery, the bell, the sensors and the PCB) taking into account the optimal relative distance between the bell and the optical system, in order to improve the detection of both signals. For what concern the use case of the developed system, it needs to be calibrated with another BP measurement device before every use on a patient. The clinician performs at least 4 calibration measures on the user with manual or automated device in the office (in this case, the GIMA ABPM pressure holter was used), being supported by a communication software specifically developed, such as the one developed in this work with Processing. During this phase, a visual feedback of the recorded waveforms is shown to the clinician and/or to the user via Bluetooth® by the communication interface, to better place the device on the subject’s chest. This tool can also be used to provide a feedback for the quality of the acquisitions during a long registration. Once the data are collected and stored on the microSD card, they can be processed and visualized by a specifically developed software, such as the one proposed here, based on Matlab® by Mathworks®. This software allows the clinician to select various tracks of the patient from the SD card and:  generate patient’s calibration parameters for the PTT algorithm with synchronized tracks and measures from the calibration instrument;  synchronously visualize both the waveforms of the heart sounds and the photoplethysmography through the whole registration period;  start the automatic S1 and pulse wave recognition to obtain a beat per beat estimation of HR and PTT;  calculate SBP and DBP over the entire period. The clinician can also choose how many values calculate within a given time interval;  export data to Excel file. For what concern protocols and tests made in this work, they were divided in technological tests, accuracy tests, and ergonomics and ease of use tests. Some technological tests were performed in order to assess the duration of the battery (to exploit the device as ABPM, a minimal duration of 5 hours was estimated from the early design calculations) as well as the absence of losses in the stored data on the microSD card. For the software part, the accuracy of the algorithm in the S1 pattern recognition was manually evaluated, and the same operations were made also for the waveform recognition in the PPG. Various tests for the correct positioning of the device were executed, in the face of an intended correct positioning on the lower part of the sternum, with the axis of the battery generating a 30÷45° angle with it. Also, other positions and skin-device coupling conditions were correlated with signal saturations and particular recurrent patterns. Protocol used for accuracy tests tries to retrace the use case as much as possible. Once the correct position and the appropriate LEDs intensity are found, the device is held in position with the help of an elastic band set around the chest. From 4 to 8 calibration measures (with Gima ABPM), every 3 minutes from each other, are taken during short registrations of 5÷10 minutes, in slightly different physical conditions. Recording is then started, and the subject is required to stay at rest or perform light activities during the measure. Indeed, the Gima ABPM is again used to acquire reference measures during the long run, to be compared with the continuous measures registered by the device. Long registrations last at least 20 minutes. Calibration, data processing and visualization is performed by the developed software. Ergonomics and user friendliness tests were made to find out if the device is accessible by a user without the supervision of a clinician, to get a rating for the ergonomics of the instrument, and to understand whether some position and body conformations could be a problem for the correct visualization of the signals. In these tests the user, interacting with the communication interface, acquires new data while adjusting the position of the instrument as indicated until a good result appears. The number of attempts, the total time spent and the quality of the final result obtained were annotated with the ergonomics rate suggested by the user. Regarding the technological results, the battery duration was estimated by the stored file on the microSD card found at the end of the full battery life registration; a duration of about 5 hours and 30 minutes was stated. This time allows the acquisition of a significative amount of BP data, further increasing measurements frequency from “1 every 15 minutes” to about “one every 10 seconds” (with the potential to be a “beat per beat” estimation). However, 5 hours are few in comparison to the 24-hours of monitoring that are suggested to subjects undergoing ABPM. For what concern the losses in the stored data, the data files of the 5 hours registration were analysed looking for lacking numbers: the evidence showed the absence of missing data over the whole registration. The estimation of the accuracy of the algorithms was made for 6 subjects on a total of about 3700 heart beats, corresponding to more or less 1 hour of continuous registration. The accuracy for the S1 pattern recognition was founded to be around 91%, while the one for the PPG’s features extraction around 98%. In this way, the overall recognition capability can be calculated as the product of the 2 accuracies, respectively 0.912 × 0.984 = 0.897 ≈ 0.90 = 90%. For what concern the optimal position for the sensor on the body surface, taking as a reference the angle between the sternum and the axis of the battery, all the angles between 0° and 90° were found to be valid in some cases. Some saturation or recurrent conditions have been identified and linked to their causes. Friendliness tests highlighted the fact that in about 3 minutes, the majority of the subjects had correctly positioned by their own the device achieving satisfying signals. According to ergonomics tests, while the instrument comfort seems to be appropriate for men, some adjustments could be done in the case design to increase ergonomic especially for women. Anyhow, the women’s mean rate for ergonomics was still satisfying and over the expectations. About the accuracy in HR estimation, the Bland-Altman analysis showed that the error was around 0 bpm, with a standard deviation of 2 bpm, with respect to the measurement provided by the validated reference device. Moreover, the angular coefficient of the linear regression performed was very close to 1. This means that the accuracy in HR estimation is maintained in all the range investigated. The statistical analysis of the BP confirmed the similarity of the one estimated by the system and the one taken from the holter as reference, when 4 measurements were used to calibrate the system. The mean error was again around 0, while the standard deviation was around 7 mmHg, as expected from the beginning, since also the holter device has an accuracy of ± 6 mmHg. Instead, the statistics worsened a lot with calibration measures from other subjects different from the recorded one. So, it is impossible, for now, to use a database of measures in order to have a universal calibration. Eventually, the use of a higher number of calibration measurements for the same subject brought to a reduction of the error standard deviation: this finding should be better investigated with a higher number of subjects. What was expected from this thesis work was to satisfy the specifications for the device hardware and functionalities with relatively low-cost components. Moreover, also good results from the evaluation of the BP from the PTT equation implemented were expected (obviously related to the accuracy of the calibration device), as well as good performances and accuracy from the developed algorithm for the automated recognition of S1 and photoplethysmography patterns. Eventually, the expectation was also that the device results to be more comfortable than the conventional ABP cuff-based measurements systems. At this point, some considerations on possible impacts, clinical field and targets for the device could be done. The instrument could be added to conventional ABPM measurement devices, for continuous measurements of up to 5 hours. With the highlighted features of accuracy and comfort, the device could be more widely spread and employed as a preliminary test on a growing number of hypertensive and pre-hypertensive subjects, to better monitor and put in evidence some causes of the disease. Allowing measurements without disturbing or alarming the subject, and having only the calibration phase to be performed in the clinical office, some phenomena as white coat hypertension or masked hypertension could be discovered with good probability. Furthermore, taking advantage of the large increase in the frequency of the systolic and diastolic blood pressure measurement, a more in-depth analysis of night-time patterns (so useful in assuring cardiovascular risks) could be done along 5 hours of undisturbed sleeping. For the same reason, the study of the short-term efficacy of drugs and anti-hypertensive treatments could be done in a more detailed way, without the need of cuff-based measurements. For what concern the comparison with other existing technologies that are able to perform continuous measurements of pressure, as the Finapress®, the clear advantage here is the portability of the instrument and the possibility to perform measurements not only in static conditions for the patient. Taking into account literature studies and research on systems capable of estimating BP with the PTT (or similar parameters, like pulse arrival time PAT, pulse wave velocity PWV), it’s clear that no one uses a pressure sensor to detect the S1 heart tone. Most of these works aims only to assess the accuracy of the method with a particular implemented setup; this work, instead, also developed the possibility to implement the acquisition of data in a prototype of wearable device designed with a particular ergonomic. Speaking about accuracies, the reported values in the various studies (when stated) are between ±5 ÷ ±10 mmHg for SBP, and ±4 ÷ ±8 mmHg for DBP. So, the standard deviation of 7 mmHg (estimated for SBP and DBP together) found for the implementation of this thesis, result in line with what reported in literature studies. In conclusion, this work wants to be principally a contribution in the technological area of the research; it brings some important innovations, as recordings heart sound S1 with a simple low-cost pressure sensor coupled with a plastic bell to state the starting time for the PTT estimation. Expectations in terms of technological and functional specifications were mostly satisfied, and the ergonomic of the device seems to be way better than conventional ABPM instruments. As a matter of facts, the device candidate itself to be, in a final version not far from this developed prototype, a good solution for a more widespread and detailed monitoring of hypertensive and pre-hypertensive subjects. In chapter 1, a brief description of the context, the proposal of this thesis and the expected results is made to the reader. In chapter 2, a review of the state of the art and a general description of the pathophysiology of the cardiovascular system is given to the reader, focusing especially on the hypertension and the advantages and disadvantages of ABPM monitoring technique. Also, a brief overview of the BP measurement technology and algorithms is presented, before explaining the implementation made in this work. Chapter 3 focuses attention on the developed device, its specification and characteristics. The materials and methods chapter is subdivided into the description of the case CAD design, the implemented hardware, the developed firmware, the communication interface, and the data processing and analysis software interface created. The chapter ends up with the protocol for the recommended and use case of the system, and the one implemented in the various tests. Chapter 4 shows some of the results obtained in the technological tests and validation of the prototype, while chapter 5 reviews and discusses the whole work and presents the major findings, possible impacts and some limitations about it. At the end of chapter 5, future developments for the device and conclusions are presented to the reader.

Le malattie cardiovascolari, come ictus ed infarto miocardico, sono molto comuni e diffuse oggigiorno, e possono essere considerate come una delle principali cause di decesso in tutto il mondo. Uno dei fattori più importanti che possono condurre a gravi malattie cardiovascolari, è l’ipertensione: essa consiste in una condizione in cui la pressione sanguigna sistolica e/o la pressione sanguigna diastolica sono cronicamente elevate. Una stima mondiale delle persone affette da ipertensione indica circa 1 miliardo di soggetti, con 7,1 milioni di decessi ogni anno. Per questo motivo, negli ultimi decenni, si è verificato un significativo aumento nel monitoraggio e trattamento dell’ipertensione (dal 31 al 59% dei casi), che include anche soggetti con valori dimostrati di pressione inferiori a 140/90 mmHg (dal 10 al 34% dei casi). In ogni caso, c’è ancora molto da fare, poiché questi miglioramenti non riguardano l’intera popolazione, e la maggior parte dei soggetti ipertesi tutt’oggi non si sottopone a nessun trattamento. Inoltre, il tasso di diminuzione delle morti correlate a malattie croniche del cuore ed ictus in soggetti ipertesi ha subito un rallentamento negli ultimi anni, mentre il tasso di ospedalizzazione di pazienti ipertensivi con insufficienza cardiaca è aumentato, esattamente come gli ipertesi diagnosticati anche come affetti da malattie renali in stadio terminale. In generale, l’ipertensione è quindi un problema di salute pubblica importante, con una certa prevalenza con l’aumentare dell’età delle persone. Diversi tipi di fenomeni, effetti e condizioni possono essere identificati nella varietà dei soggetti ipertesi, ed ognuno di questi può richiedere un trattamento o monitoraggio a tratti differente dagli altri. I più famosi sono “l’ipertensione o effetto da camice bianco”, “l’ipertensione mascherata” ed alcuni particolari pattern mattutini e notturni più difficili da registrare. Altre condizioni considerate rischiose se abbinate all’ipertensione, sono la gravidanza e la giovane età, ed alcune delle malattie che, se presenti, possono aggravare lo stato del paziente iperteso, sono il diabete, l’ictus e malattie renali croniche. In entrambe le fasi di diagnosi e trattamento dell’ipertensione, il monitoraggio (e di conseguenza, la misura) della pressione sanguigna è cruciale; infatti, una misura affidabile di pressione sistolica, diastolica e media arteriosa sono indispensabili. Da un punto di vista clinico, possiamo suddividere le misure di pressione sanguigna in relazione al posto ed alle modalità con cui è acquisita:  office blood pressure measurement (OBPM), è la tecnica convenzionale nell’ambiente clinico, sempre effettuata sotto la supervisione di un medico o di personale competente;  home blood pressure measurement (HBPM), è fatta senza una supervisione medica obbligatoria, ma il paziente o l’utilizzatore deve essere stato informato sul corretto uso dello strumento anche in ambienti non clinici;  ambulatory blood pressure measurement (ABPM) è la misura di pressione sanguigna automatica e ripetuta ogni 15 (fino a 30) minuti, per un periodo che va fino a circa 24 ore, ed è chiamata anche “holter pressorio”. Il dispositivo permette al soggetto di eseguire normali attività giornaliere mentre salva tutti i dati registrati in una memoria interna. La superiorità dell’ABPM sugli altri due metodi è stata verificata e confermata: infatti, essa può fornire un grande ammontare di dati in un ambiente quotidiano, dare un supporto nell’identificazione di “ipertensione da camice bianco” o “ipertensioni mascherate”, e valutare l’efficacia delle cure farmacologiche anti-ipertensive durante il giorno e la notte. Ad oggi, esiste un gran numero di dispositivi per la misura della pressione sanguigna per ognuna delle classi sopra citate. La maggior parte di essi si basa su approcci di misura non invasivi, di cui i più consolidati fanno uso di tecniche auscultatorie o oscillometriche. Comunque, questi metodi hanno alcune limitazioni. Ad esempio, l’impossibilità di avere una misura di pressione veramente continua nel tempo (battito a battito), ma solo una misura su una serie discreta di intervalli. Inoltre, il fatto che lo strumento debba perturbare il sistema per compiere la misura è abbastanza cruciale: durante il gonfiaggio, la cuffia va ad abbracciare e stringere il braccio, provocando modifiche nella resistenza periferica. In ogni caso, esistono anche alcuni esempi di dispositivi non invasivi in grado di compiere misure continue di pressione, in modo tale da superare i limiti appena citati (facendo uso del metodo del “volume clamp” e “applanation tonometry”); in ogni caso, il loro uso rimane fortemente limitato ad applicazioni specifiche, come soggetti sottoposti a chirurgia, o costretti a rimanere fermi in ambienti quali le unità di terapia intesiva. L’impossibilità di sfruttare questi tipi di approcci per dispositivi ABPM è chiara. In generale, oggi si utilizzano i classici metodi oscillometrici per dispositivi ABPM. Sono solitamente composti da un monitor digitale, che registra e mostra i dati, ed una cuffia attorno al braccio del soggetto che si gonfia periodicamente per compiere la misura. Il soggetto sottoposto al monitoraggio tramite ABPM deve sempre indossare lo strumento, sebbene non sia un oggetto comodo da portare durante tutto l’arco della giornata; solitamente, il monitor, in base alle dimensioni, viene attaccato alla cintura attorno alla vita del soggetto. Quando la cuffia inizia a gonfiarsi, il dispositivo allerta il soggetto dell’imminente misura ed egli deve fermarsi ed interrompere qualsiasi tipo di attività stesse facendo fino alla fine della procedura. Per evolvere questa tecnologia e superare alcuni dei problemi attuali già citati riguardo alla misurazione, metodi alternativi sono stati studiati per testate la loro efficacia ed affidabilità nella stima della pressione. Il nostro lavoro vuole vincere alcuni degli svantaggi tecnologici e funzionali riscontrati in letteratura, sviluppando un prototipo di dispositivo utilizzabile per monitoraggi ABPM senza cuffia. Questo lavoro di tesi nasce da una collaborazione fra il Politecnico di Milano e Biocubica srl, ed è finalizzata all’integrazione completa nel prototipo di una tecnologia innovativa che questa azienda ha già rivendicato con un brevetto. Uno dei metodi, che non fa uso di cuffia, maggiormente utilizzati ed investigati in letteratura, è basato sul calcolo della pressione sanguigna attraverso un algoritmo che sfrutta la Pulse Transit Time (PTT), che fa riferimento al tempo impiegato da un impulso generato dal passaggio del bolo sanguigno per viaggiare dal cuore ad un punto periferico del sistema cardiovascolare. Solitamente, un segnale ECG viene utilizzato per individuare il tempo iniziale (l’onda R in particolare), mentre un sistema ottico (come quelli utilizzati per la fotopletismografia) individua il tempo di arrivo del bolo all’altro capo periferico. Il dispositivo sviluppato in questa tesi è in grado di acquisire in maniera continua tutti gli elementi necessari a calcolare la PTT battito a battito, attraverso un sensore di pressore a basso costo, che acquisisca il suono valvolari S1 (assumendo questo come nuovo tempo di inizio per il calcolo della PTT, invece del picco R dell’ECG), ed un sistema ottico composto da un fotodiodo e LED verdi, rossi ed infrarossi. Il suono valvolare è amplificato dalla campana (come negli stetoscopi) ricavata nel package del dispositivo, che deve essere in contatto con la parte sinistra del petto del soggetto. Il sistema ottico, situato in una posizione inferiore, individua il passaggio dell’onda sanguigna nella circolazione periferica del petto. Entrambi i segnali sono campionati ad 1 kHz dal microprocessore e poi salvati su una microSD card. Un modulo Bluetooth® supporta il trasferimento dei dati durante il posizionamento del dispositivo sul soggetto, mentre una unità di misura inerziale è stata aggiunta al sistema per attestare il grado di attività fisica del soggetto in sviluppi futuri (in modo tale da sostituire il diario che il paziente deve redigere durante l’ABPM). L’ergonomia del dispositivo è stata pensata per soddisfare sia requisiti tecnologici che fisiologici, in modo tale da conseguire una misura di pressione più confortevole nel lungo periodo. In particolare, la sua progettazione è atta a minimizzarne le dimensioni (dettate da elementi quali la batteria, la campana, alcuni sensori e la PCB), seppur tenendo conto delle distanze ottime fra la campana ed il sistema ottico per ottenere segnali adeguati. Per quanto riguarda l’utilizzo previsto per lo strumento sviluppato, esso necessita di essere calibrato con un altro dispositivo di misura della pressione prima di ogni uso su un paziente. Il clinico/medico deve effettuare almeno 4 misure di calibrazione sul soggetto in ambulatorio con uno strumento manuale o automatico (in questo caso, è stato utilizzato il GIMA ABPM pressure holter), con il supporto di un software di comunicazione appositamente sviluppato, come quello qui implementato con Processing. Durante questa fase infatti, un feedback visivo degli andamenti registrati viene mostrato al medico e/o al paziente sull’interfaccia di comunicazione via Bluetooth®, per posizionare più agevolmente il dispositivo sul petto del soggetto. Questo strumento può essere utilizzato anche per fornire un feedback intermedio sulla qualità delle acquisizioni durante lunghe registrazioni. Una volta che i dati sono stati raccolti e salvati sulla microSD card, possono essere processati e visualizzati attraverso un software sviluppato appositamente, come quello qua creato attraverso Matlab®, della Mathworks®. Il programma permette al medico di selezionare vari tracciati del paziente dalla SD card e:  generare, attraverso i tracciati sincronizzati ai valori dello strumento di calibrazione, i parametri di calibrazione del paziente da dare in pasto all’algoritmo della PTT;  visualizzare in maniera sincrona entrambe le forme d’onda dei toni cardiaci e pletismografia lungo l’intero periodo di registrazione;  avviare il riconoscimento automatico del pattern S1 e del bolo sanguigno per ottenere una stima battito a battito della frequenza cardiaca e PTT;  calcolare la pressione sistolica e diastolica sull’intero periodo. Il clinico può anche scegliere quanti valori visualizzare in un determinato ed impostabile intervallo di tempo;  esportare i dati in un file Excel. Riguardo ai protocolli, ed ai test fatti in questo lavoro, sono stati divisi in tecnologici, di accuratezza, ergonomia e facilità d’uso. I test tecnologici sono stati condotti per valutare la durata della batteria (per sfruttare il dispositivo come ABPM, una durata minima di 5 ore è stata stimata in fase di inizio progettazione) e verificare l’assenza di perdite di dati durante il salvataggio delle registrazioni su microSD card. Per il software, l’accuratezza dell’algoritmo di riconoscimento del pattern S1 è stata valutata manualmente, e la stessa procedura è stata applicata per la valutazione dell’algoritmo di riconoscimento sul segnale fotopletismografico (PPG). Diversi test per il posizionamento corretto del dispositivo sono stati eseguiti, a fronte di un corretto posizionamento dello strumento stimato sulla parte bassa dello sterno, con l’asse della batteria del dispositivo che formi un angolo di 30÷45° rispetto ad esso. Inoltre, altre posizioni e condizioni particolari di accoppiamento pelle-dispositivo sono state correlate con saturazioni del segnale o pattern particolari e ricorrenti. Il protocollo utilizzato per le misure di validazione dello strumento tenta di emulare il più possibile quello che è l’uso finale previsto per il dispositivo. Una volta che la posizione corretta e una adeguata intensità dei LED sono state individuate per il soggetto, il dispositivo è tenuto in posizione con l’aiuto di una fascia elastica sistemata attorno al petto. Vengono acquisite da 4 a 8 misure di calibrazione (con il Gima ABPM), a circa 3 minuti di distanza l’una dall’altra, durante piccole registrazioni di circa 5÷10 minuti in cui si cerca di stimolare nel soggetto condizioni fisiche leggermente differenti. La registrazione è quindi avviata, e il soggetto è reso partecipe del fatto che deve rimanere a riposo o effettuare solo attività leggere durante la misura. Quindi, il Gima ABPM è nuovamente usato per acquisire misure di riferimento durante il lungo periodo, da essere confrontate con le misure continue registrate dal dispositivo. Le registrazioni di questo tipo durano circa 20 minuti. La calibrazione dei coefficienti, il processing dei dati e la loro visualizzazione è effettuata dal software sviluppato. Test di ergonomia e di facilità d’utilizzo sono stati fatti per vagliare l’opzione di un dispositivo accessibile all’utente senza la supervisione di un clinico, ottenere un voto riguardo all’ergonomia e comodità dello strumento, e comprendere se alcune posizioni e conformazioni del corpo possano essere un problema per la corretta visualizzazione dei segnali. In questi test, l’utente, interagendo con l’interfaccia di comunicazione, acquisisce a suo piacimento nuovi dati mentre aggiusta il posizionamento dello strumento come indicatogli in precedenza, finché un buon risultato non viene conseguito e visualizzato sull’interfaccia. Il numero di tentativi, il tempo totale impiegato, e la qualità del segnale finale ottenuto sono state annotate assieme al voto ergonomico suggerito dall’utente. Per quanto concerne i risultati ottenuti nei test tecnologici, la durata della batteria è stata stimata dal file salvato sulla microSD trovato al termine della registrazione a fine vita della batteria; una durata di circa 5 ore e 30 minuti è stata calcolata. Questo arco temporale permette l’acquisizione di una quantità significativa di dati di pressione, aumentando inoltre la frequenza di misurazione da “una ogni 15 minuti” a circa “una ogni 10 secondi” (con il potenziale di avere una stima “battito a battito”). Comunque. 5 ore sono poche in confronto alle 24 ore di monitoraggio che sono consigliate ai soggetti sottoposti ad ABPM. Per le possibili perdite nei dati salvati, i file delle 5 ore di registrazione sopra citati sono stati analizzati per evidenziare dati mancanti: il test ha evidenziato che nessun dato viene perso nel salvataggio durante l’intera registrazione. La stima dell’accuratezza dell’algoritmo di riconoscimento è stata fatta su 6 soggetti, per un totale di circa 3700 battiti, corrispondenti a circa 1 ore di registrazione continua. L’accuratezza dell’algoritmo di riconoscimento del pattern S1 è risultata essere circa il 91%, mentre quella dell’algoritmo che lavora sul segnale fotopletismografico circa il 98%. In questo modo, la capacità di riconoscimento totale e di stima di un valore di PTT è facilmente stimabile eseguendo il prodotto delle accuratezze dei due algoritmi di riconoscimento: rispettivamente, 0.912 × 0.984 = 0.897 ≈ 0.90 = 90%. Per quanto riguarda la posizione ottima per i sensori sulla superficie del corpo, prendendo come riferimento l’angolo fra lo sterno e l’asse della batteria, tutti gli angoli fra 0° e 90° sono stati classificati come validi in alcuni casi. Inoltre, alcune condizioni di saturazione, o situazioni ricorrenti nei segnali, sono state identificate e ricollegate alle loro cause. I test di confidenza con lo strumento hanno evidenziato il fatto che in circa 3 minuti, la maggior parte dei soggetti aveva posizionato correttamente lo strumento in autonomia ottenendo segnali soddisfacenti. Considerando i test di ergonomia, lo strumento sembra essere appropriato per gli uomini, mentre alcune modifiche possono essere apportate nel design in futuro per aumentare l’ergonomia per le donne. In ogni caso, il voto medio femminile per l’ergonomia è stato comunque soddisfacente e sopra alle aspettative. Riguardo all’accuratezza della stima della frequenza cardiaca, l’analisi di Bland-Altman ha mostrato un errore fra acquisizione con il dispositivo sviluppato ed acquisizione con l’holter di riferimento, di circa 0 battiti per minuto (bpm), con una deviazione standard di 2 bpm. Inoltre, il coefficiente angolare della regressione lineare risulta essere molto vicino all’unità. Questo significa che l’accuratezza per la frequenza cardiaca è mantenuta sull’intero range di valori investigato. Anche l’analisi statistica sulle stime di pressione ha confermato la buona similarità di quelle acquisite con lo strumento sviluppato e quelle acquisite con l’holter di riferimento, con 4 misure utilizzate per calibrare il sistema. L’errore medio stimato è nuovamente approssimabile a 0, mentre la deviazione standard sta intorno ai 7 mmHg come previsto sin dal principio, data l’accuratezza dell’holter pressorio pari a ±6 mmHg. Invece, la statistica peggiora considerevolmente con misure di calibrazione prese da soggetti diversi rispetto a quello registrato. Quindi, risulta impossibile, almeno per ora, una un database di misure per stimare una calibrazione universale o generalizzabile. Infine, l’uso di un alto numero di misure di calibrazione dello stesso soggetto ha portato ad una riduzione della deviazione standard dell’errore: questo risultato dovrà essere riconfermato in futuro da studi con un numero più alto di soggetti. Quel che ci si aspettava da questo lavoro di tesi è di soddisfare le specifiche hardware e di funzionalità del dispositivo con componenti di costo relativamente basso. Inoltre, si attendevano anche buoni risultati dalla stima della pressione sanguigna dall’equazione PTT implementata (ovviamente in relazione all’accuratezza del dispositivo di calibrazione impiegato), conseguenti a buone performance ed accuratezza degli algoritmi sviluppati per il riconoscimento automatico dei pattern S1 e fotopletismografici. Infine, ci si aspettava anche anche di ottenere un dispositivo più confortevole da indossare e meno invadente nella misura, rispetto agli strumenti convenzionali che fanno uso di cuffia per ABPM. Detto questo, alcune considerazioni su possibili impatti, campi clinici e target di utilizzo dello strumento possono essere fatti. Il dispositivo potrebbe affiancarsi agli strumenti convenzionali di misura per ABPM, per misure continue fino a 5 ore. Con le caratteristiche in accuratezza evidenziate, e specialmente il comfort, il dispositivo potrebbe essere più diffuso ed impiegato come test preliminare su un numero crescente di soggetti ipertesi e quasi ipertesi, per monitorarne meglio lo stato e mettere in evidenza alcune possibili cause della malattia. Permettendo misurazioni senza disturbare o mettere in soggezione o allerta il soggetto, ed avendo solo la fase di calibrazione da completare in ambulatorio, alcuni fenomeni come l’ipertensione da camice bianco e l’ipertensione mascherata potrebbero essere rivelate con un buon grado di probabilità. Inoltre, considerando il vantaggio di aver aumentato la frequenza delle misurazioni della pressione in maniera considerevole, potrebbe essere effettuata una analisi più approfondita dei pattern notturni (utili nel valutare i rischi cardiovascolari) lungo almeno 5 ore di sonno indisturbato. Per lo stesso motivo, lo studio della efficacia a breve termine dei farmaci e dei trattamenti anti-ipertensivi potrebbe essere condotta in maniera più dettagliata, senza il bisogno di misure con la cuffia molto vicine nel tempo che possono causare perturbazione sul sistema in termini di resistenze periferiche. Per quanto riguarda il confronto con altre tecnologie esistenti che sono in grado di compiere misure di pressione in maniera continua, come il Finapress®, il vero vantaggio qua è la portabilità dello strumento sviluppato, e la sua possibilità di eseguire misure non solo col soggetto in condizioni statiche. Tenendo conto della ricerca e studi di letteratura su sistemi in grado di stimare la pressione dalla PTT (o parametri simili, come pulse arrival time PAT, pulse wave velocity PWT), è subito chiaro che nessuno usa un semplice sensore di pressione per acquisire il suono cardiaco S1. La maggior parte di questi lavori di ricerca mira solo di stimare l’accuratezza del metodo implementato con un setup particolare; il presente lavoro, invece, ha sviluppato anche la possibilità di implementare l’acquisizione dei dati necessari in un prototipo di dispositivo indossabile con una studiata ergonomia. Riguardo alle accuratezze di misura, i valori riportati nei vari studi (se attestati) stanno fra ±5 ÷ ±10 mmHg per la sistolica, e fra ±4 ÷ ±8 mmHg per la diastolica. Quindi, una deviazione standard di 7 mmHg (stimata in maniera congiunta per pressione sistolica e diastolica) per la stima della misura implementata in questa tesi, risulta essere in linea con quel che è riportato negli studi in letteratura. Per concludere, questo lavoro vuole essere principalmente un contributo scientifico di ricerca nel campo della tecnologia; esso porta alla luce importanti innovazioni, come la registrazione del tono cardiaco S1 con un semplice sensore di pressione dal costo contenuto accoppiato ad una campana amplificatrice in plastica, per determinare il tempo di inizio per la stima della PTT. Le aspettative in termini di specifiche tecnologiche e funzionali sono state soddisfatte per la maggior parte, e l’ergonomia dello strumento sembra essere molto migliore rispetto ai dispositivi convenzionali di ABPM. Di conseguenza, lo strumento si candida ad essere, in una sua versione finale per nulla lontana dal prototipo sviluppato, una buona soluzione per un maggior diffuso e dettagliato monitoraggio di soggetti ipertesi e pre-ipertesi. Nel capitolo 1, è presentata al lettore una breve descrizione del contesto, della proposta della tesi e dei risultati attesi. Nel capitolo 2, si presenta una review dello stato dell’arte, insieme ad una descrizione generale della patofisiologia del sistema cardiovascolare, con un approfondimento particolare sull’ipertensione ed i vantaggi e svantaggi del monitoraggio attraverso metodi ABPM. Inoltre, viene proposta una veloce panoramica delle tecnologie ed algoritmi usati oggigiorno dai dispositivi convenzionali di misura, prima di spiegare le basi dell’implementazione di questo lavoro. Nel capitolo 3, si pone l’attenzione sul dispositivo sviluppato, le sue specifiche e caratteristiche salienti. Il capitolo è suddiviso nella descrizione della progettazione del case, l’hardware implementato, il firmware sviluppato, l’interfaccia di comunicazione, e l’interfaccia software creata come piattaforma di elaborazione e analisi dei dati. Il capitolo termina con la descrizione del protocollo per l’uso raccomandato, e quello implementato nei vari test. Il capitolo 4 mostra alcuni dei risultati ottenuti nei test tecnologici e di validazione per il dispositivo, mentre il capitolo 5 ripercorre l’intero lavoro commentando i risultati finali, possibili impatti della presente tecnologia ed alcune limitazioni riscontrate. Alla fine del capitolo 5, gli sviluppi futuri del dispositivo sono elencati e le conclusioni sono tratte e presentate al lettore.

Development of a wearable blood pressure device based on pulse transit time for continuous and non-invasive measurements

PORRO, ALBERTO;VANNONI, ENRICO
2016/2017

Abstract

Cardiovascular diseases (CVD), such as ictus, myocardial infarction and stroke, are very common and widespread nowadays, and can be considered one of the principal cause of death all over the world. One of the most important factor that can lead to serious CVD, is the hypertension: it consists of a condition in which systolic blood pressure (SBP) or/and diastolic blood pressure (DBP) are chronically elevated. A worldwide estimate of people suffering from hypertension may be about 1 billion, with 7.1 million deaths every year. For this reason, in the last decades, a large increase in monitoring and treating of hypertension has occurred (from 31 to 59% of the cases) including also subjects who presented pressure values below 140/90 mmHg (from 10 to 34% of the cases). However, there is much to be done, because these improvements do not concern the entire population, and a large part of the hypertensive are not undergoing any treatment. Moreover, the decline rate in deaths related to chronical heart disease (CHD) and strokes in hypertensive subjects have slowed down in recent years, while hospitalization rates of hypertensive patient with heart failure (HF) have increased as well as diagnosis of end-stage renal disease (ESRD) correlated to hypertension. In general, hypertension is an important medical and public health issue with prevalence increasing with people aging. Various kinds of phenomena, effects and conditions can be found in the variety of hypertensive subjects, and each one can require slightly different treatment or monitoring than the others. The most famous are “white coat hypertension”, “white coat effect”, “masked hypertension” and some particular morning and night patterns that are not easy to record. Other risky conditions for hypertension are pregnancy and childhood, and some of the diseases that, if present, can aggravate the health of the hypertensive patient are diabetes, chronic kidney diseases and strokes. In both phases of diagnosis and treatment of hypertension, the monitoring (and so, the measurement) of the BP is crucial; indeed, a reliable measure of SBP, DBP and mean arterial pressure (MAP) is mandatory. From a clinical point of view, we can subdivide the BP measurement in relation to the place and ways in which they are taken:  office blood pressure measurement (OBPM), the conventional technique in clinical environment, always performed under medical supervision;  home blood pressure measurement (HBPM), is taken without a mandatory medical supervision, but having correctly informed the patient (or the user) about the right usage of the device also in non-clinical environment;  ambulatory blood pressure measurement (ABPM) is the automated intermittent measure of BP every 15 to 30 minutes for a period of about 24 hours, also called pressure holter. The device allows the subject to perform normal daily activities while saving the registered data in a memory. The superiority of ABPM to the other two methods has been verified and confirmed: it can provide a larger amount of data in an everyday environment, help in identification of “white coat” and “masked hypertension”, and assess the efficacy of antihypertensive drug treatment during day and night. Nowadays, there is a large number of devices for BP measurement, almost for every class previously cited. Most of them have a non-invasive approach, and the most consolidated ones use auscultatory or oscillometric technique. Anyway, these methods have some limitations. For example, the impossibility to have a truly continuous measurement of the BP, but only at discrete intervals. Moreover, the fact that the instrument has to perturb the system to perform the measurement is quite crucial: during the inflation, the cuff wraps and tightens the arm inducing modification in the peripheral resistance. However, there are some examples of non-invasive devices capable of performing continuous estimation of BP to overcome the just mentioned limitations (volume clamp method and applanation tonometry devices); but, their use is strongly limited to a specific application, such as subjects undergoing surgery or in intensive care units. The impossibility to exploit this kind of approach to ABPM devices is clear. In general, nowadays holters for ABPM use classical oscillometric methods. They are usually made up of a digital monitor, that registers and shows data, and a cuff around the upper arm that is periodically inflated to make the measurement. The subject undergoing the treatment must always wear it, although it is not the most comfortable objects to carry around; it is usually attached to a belt around the waist. When the cuff starts inflating, the device alerts the subject that must stop any kind of activity he is performing and wait for the end of the measurement. To evolve this technology and solve some of the current measurement shortcomings earlier mentioned, alternative methods are being investigated, testing their efficiency and reliability. Our work aims at overcoming some technological and functional drawbacks found in to date measurement devices by developing a prototype of a system exploitable as a cuff-less ABPM instrument. The thesis work raised as a collaboration between Politecnico di Milano and Biocubica srl, leading to an operational prototype, fully integrated, based on an innovative technology which the company already claimed with a patent application. One of the most used and investigated cuff-less method to perform BP calculation is based on algorithms that exploits the Pulse Transit Time (PTT), which is the time taken for a blood pulse wave to travel from the heart to a peripheral site of the human cardiovascular system. An ECG signal is usually used to detect the starting point (and the R-wave, in particular, marks the starting time), while an optical system (such as the one used for photoplethysmography) detects the pulse arrival time to the other site. The device developed in this thesis is able to continuously record all the elements needed to calculate PTT beat per beat, through a low-cost pressure sensor, that detects the heart sound S1 (assuming this to be the new start time for the PTT calculation, instead of using the ECG R-peak), and an optical system composed by red, infrared and green LEDs and a receiving photodiode. The heart sound is amplified by a bell (i.e. stethoscope) shaped in the device package, that has to be in contact with the left part of the subject’s chest. The optical system, in a lower position, detects the passage of the blood wave into the peripheral circulation of the chest. Both signals are sampled synchronously at 1Khz by the microprocessor and then stored on a micro SD card. A Bluetooth® module helps in transferring the data during the positioning of the device, while an inertial measurement unit (IMU) was added to state the activity condition of the subject (replacing the diary) in future developments. The ergonomics of the device was realized to meet both technological and physiological requirements, in order to achieve more comfortable measurements of BP over a long period. In particular, its design minimizes the dimensions (dictated by elements such as the battery, the bell, the sensors and the PCB) taking into account the optimal relative distance between the bell and the optical system, in order to improve the detection of both signals. For what concern the use case of the developed system, it needs to be calibrated with another BP measurement device before every use on a patient. The clinician performs at least 4 calibration measures on the user with manual or automated device in the office (in this case, the GIMA ABPM pressure holter was used), being supported by a communication software specifically developed, such as the one developed in this work with Processing. During this phase, a visual feedback of the recorded waveforms is shown to the clinician and/or to the user via Bluetooth® by the communication interface, to better place the device on the subject’s chest. This tool can also be used to provide a feedback for the quality of the acquisitions during a long registration. Once the data are collected and stored on the microSD card, they can be processed and visualized by a specifically developed software, such as the one proposed here, based on Matlab® by Mathworks®. This software allows the clinician to select various tracks of the patient from the SD card and:  generate patient’s calibration parameters for the PTT algorithm with synchronized tracks and measures from the calibration instrument;  synchronously visualize both the waveforms of the heart sounds and the photoplethysmography through the whole registration period;  start the automatic S1 and pulse wave recognition to obtain a beat per beat estimation of HR and PTT;  calculate SBP and DBP over the entire period. The clinician can also choose how many values calculate within a given time interval;  export data to Excel file. For what concern protocols and tests made in this work, they were divided in technological tests, accuracy tests, and ergonomics and ease of use tests. Some technological tests were performed in order to assess the duration of the battery (to exploit the device as ABPM, a minimal duration of 5 hours was estimated from the early design calculations) as well as the absence of losses in the stored data on the microSD card. For the software part, the accuracy of the algorithm in the S1 pattern recognition was manually evaluated, and the same operations were made also for the waveform recognition in the PPG. Various tests for the correct positioning of the device were executed, in the face of an intended correct positioning on the lower part of the sternum, with the axis of the battery generating a 30÷45° angle with it. Also, other positions and skin-device coupling conditions were correlated with signal saturations and particular recurrent patterns. Protocol used for accuracy tests tries to retrace the use case as much as possible. Once the correct position and the appropriate LEDs intensity are found, the device is held in position with the help of an elastic band set around the chest. From 4 to 8 calibration measures (with Gima ABPM), every 3 minutes from each other, are taken during short registrations of 5÷10 minutes, in slightly different physical conditions. Recording is then started, and the subject is required to stay at rest or perform light activities during the measure. Indeed, the Gima ABPM is again used to acquire reference measures during the long run, to be compared with the continuous measures registered by the device. Long registrations last at least 20 minutes. Calibration, data processing and visualization is performed by the developed software. Ergonomics and user friendliness tests were made to find out if the device is accessible by a user without the supervision of a clinician, to get a rating for the ergonomics of the instrument, and to understand whether some position and body conformations could be a problem for the correct visualization of the signals. In these tests the user, interacting with the communication interface, acquires new data while adjusting the position of the instrument as indicated until a good result appears. The number of attempts, the total time spent and the quality of the final result obtained were annotated with the ergonomics rate suggested by the user. Regarding the technological results, the battery duration was estimated by the stored file on the microSD card found at the end of the full battery life registration; a duration of about 5 hours and 30 minutes was stated. This time allows the acquisition of a significative amount of BP data, further increasing measurements frequency from “1 every 15 minutes” to about “one every 10 seconds” (with the potential to be a “beat per beat” estimation). However, 5 hours are few in comparison to the 24-hours of monitoring that are suggested to subjects undergoing ABPM. For what concern the losses in the stored data, the data files of the 5 hours registration were analysed looking for lacking numbers: the evidence showed the absence of missing data over the whole registration. The estimation of the accuracy of the algorithms was made for 6 subjects on a total of about 3700 heart beats, corresponding to more or less 1 hour of continuous registration. The accuracy for the S1 pattern recognition was founded to be around 91%, while the one for the PPG’s features extraction around 98%. In this way, the overall recognition capability can be calculated as the product of the 2 accuracies, respectively 0.912 × 0.984 = 0.897 ≈ 0.90 = 90%. For what concern the optimal position for the sensor on the body surface, taking as a reference the angle between the sternum and the axis of the battery, all the angles between 0° and 90° were found to be valid in some cases. Some saturation or recurrent conditions have been identified and linked to their causes. Friendliness tests highlighted the fact that in about 3 minutes, the majority of the subjects had correctly positioned by their own the device achieving satisfying signals. According to ergonomics tests, while the instrument comfort seems to be appropriate for men, some adjustments could be done in the case design to increase ergonomic especially for women. Anyhow, the women’s mean rate for ergonomics was still satisfying and over the expectations. About the accuracy in HR estimation, the Bland-Altman analysis showed that the error was around 0 bpm, with a standard deviation of 2 bpm, with respect to the measurement provided by the validated reference device. Moreover, the angular coefficient of the linear regression performed was very close to 1. This means that the accuracy in HR estimation is maintained in all the range investigated. The statistical analysis of the BP confirmed the similarity of the one estimated by the system and the one taken from the holter as reference, when 4 measurements were used to calibrate the system. The mean error was again around 0, while the standard deviation was around 7 mmHg, as expected from the beginning, since also the holter device has an accuracy of ± 6 mmHg. Instead, the statistics worsened a lot with calibration measures from other subjects different from the recorded one. So, it is impossible, for now, to use a database of measures in order to have a universal calibration. Eventually, the use of a higher number of calibration measurements for the same subject brought to a reduction of the error standard deviation: this finding should be better investigated with a higher number of subjects. What was expected from this thesis work was to satisfy the specifications for the device hardware and functionalities with relatively low-cost components. Moreover, also good results from the evaluation of the BP from the PTT equation implemented were expected (obviously related to the accuracy of the calibration device), as well as good performances and accuracy from the developed algorithm for the automated recognition of S1 and photoplethysmography patterns. Eventually, the expectation was also that the device results to be more comfortable than the conventional ABP cuff-based measurements systems. At this point, some considerations on possible impacts, clinical field and targets for the device could be done. The instrument could be added to conventional ABPM measurement devices, for continuous measurements of up to 5 hours. With the highlighted features of accuracy and comfort, the device could be more widely spread and employed as a preliminary test on a growing number of hypertensive and pre-hypertensive subjects, to better monitor and put in evidence some causes of the disease. Allowing measurements without disturbing or alarming the subject, and having only the calibration phase to be performed in the clinical office, some phenomena as white coat hypertension or masked hypertension could be discovered with good probability. Furthermore, taking advantage of the large increase in the frequency of the systolic and diastolic blood pressure measurement, a more in-depth analysis of night-time patterns (so useful in assuring cardiovascular risks) could be done along 5 hours of undisturbed sleeping. For the same reason, the study of the short-term efficacy of drugs and anti-hypertensive treatments could be done in a more detailed way, without the need of cuff-based measurements. For what concern the comparison with other existing technologies that are able to perform continuous measurements of pressure, as the Finapress®, the clear advantage here is the portability of the instrument and the possibility to perform measurements not only in static conditions for the patient. Taking into account literature studies and research on systems capable of estimating BP with the PTT (or similar parameters, like pulse arrival time PAT, pulse wave velocity PWV), it’s clear that no one uses a pressure sensor to detect the S1 heart tone. Most of these works aims only to assess the accuracy of the method with a particular implemented setup; this work, instead, also developed the possibility to implement the acquisition of data in a prototype of wearable device designed with a particular ergonomic. Speaking about accuracies, the reported values in the various studies (when stated) are between ±5 ÷ ±10 mmHg for SBP, and ±4 ÷ ±8 mmHg for DBP. So, the standard deviation of 7 mmHg (estimated for SBP and DBP together) found for the implementation of this thesis, result in line with what reported in literature studies. In conclusion, this work wants to be principally a contribution in the technological area of the research; it brings some important innovations, as recordings heart sound S1 with a simple low-cost pressure sensor coupled with a plastic bell to state the starting time for the PTT estimation. Expectations in terms of technological and functional specifications were mostly satisfied, and the ergonomic of the device seems to be way better than conventional ABPM instruments. As a matter of facts, the device candidate itself to be, in a final version not far from this developed prototype, a good solution for a more widespread and detailed monitoring of hypertensive and pre-hypertensive subjects. In chapter 1, a brief description of the context, the proposal of this thesis and the expected results is made to the reader. In chapter 2, a review of the state of the art and a general description of the pathophysiology of the cardiovascular system is given to the reader, focusing especially on the hypertension and the advantages and disadvantages of ABPM monitoring technique. Also, a brief overview of the BP measurement technology and algorithms is presented, before explaining the implementation made in this work. Chapter 3 focuses attention on the developed device, its specification and characteristics. The materials and methods chapter is subdivided into the description of the case CAD design, the implemented hardware, the developed firmware, the communication interface, and the data processing and analysis software interface created. The chapter ends up with the protocol for the recommended and use case of the system, and the one implemented in the various tests. Chapter 4 shows some of the results obtained in the technological tests and validation of the prototype, while chapter 5 reviews and discusses the whole work and presents the major findings, possible impacts and some limitations about it. At the end of chapter 5, future developments for the device and conclusions are presented to the reader.
BOVIO, DARIO
UVA, BARBARA
ING - Scuola di Ingegneria Industriale e dell'Informazione
21-dic-2017
2016/2017
Le malattie cardiovascolari, come ictus ed infarto miocardico, sono molto comuni e diffuse oggigiorno, e possono essere considerate come una delle principali cause di decesso in tutto il mondo. Uno dei fattori più importanti che possono condurre a gravi malattie cardiovascolari, è l’ipertensione: essa consiste in una condizione in cui la pressione sanguigna sistolica e/o la pressione sanguigna diastolica sono cronicamente elevate. Una stima mondiale delle persone affette da ipertensione indica circa 1 miliardo di soggetti, con 7,1 milioni di decessi ogni anno. Per questo motivo, negli ultimi decenni, si è verificato un significativo aumento nel monitoraggio e trattamento dell’ipertensione (dal 31 al 59% dei casi), che include anche soggetti con valori dimostrati di pressione inferiori a 140/90 mmHg (dal 10 al 34% dei casi). In ogni caso, c’è ancora molto da fare, poiché questi miglioramenti non riguardano l’intera popolazione, e la maggior parte dei soggetti ipertesi tutt’oggi non si sottopone a nessun trattamento. Inoltre, il tasso di diminuzione delle morti correlate a malattie croniche del cuore ed ictus in soggetti ipertesi ha subito un rallentamento negli ultimi anni, mentre il tasso di ospedalizzazione di pazienti ipertensivi con insufficienza cardiaca è aumentato, esattamente come gli ipertesi diagnosticati anche come affetti da malattie renali in stadio terminale. In generale, l’ipertensione è quindi un problema di salute pubblica importante, con una certa prevalenza con l’aumentare dell’età delle persone. Diversi tipi di fenomeni, effetti e condizioni possono essere identificati nella varietà dei soggetti ipertesi, ed ognuno di questi può richiedere un trattamento o monitoraggio a tratti differente dagli altri. I più famosi sono “l’ipertensione o effetto da camice bianco”, “l’ipertensione mascherata” ed alcuni particolari pattern mattutini e notturni più difficili da registrare. Altre condizioni considerate rischiose se abbinate all’ipertensione, sono la gravidanza e la giovane età, ed alcune delle malattie che, se presenti, possono aggravare lo stato del paziente iperteso, sono il diabete, l’ictus e malattie renali croniche. In entrambe le fasi di diagnosi e trattamento dell’ipertensione, il monitoraggio (e di conseguenza, la misura) della pressione sanguigna è cruciale; infatti, una misura affidabile di pressione sistolica, diastolica e media arteriosa sono indispensabili. Da un punto di vista clinico, possiamo suddividere le misure di pressione sanguigna in relazione al posto ed alle modalità con cui è acquisita:  office blood pressure measurement (OBPM), è la tecnica convenzionale nell’ambiente clinico, sempre effettuata sotto la supervisione di un medico o di personale competente;  home blood pressure measurement (HBPM), è fatta senza una supervisione medica obbligatoria, ma il paziente o l’utilizzatore deve essere stato informato sul corretto uso dello strumento anche in ambienti non clinici;  ambulatory blood pressure measurement (ABPM) è la misura di pressione sanguigna automatica e ripetuta ogni 15 (fino a 30) minuti, per un periodo che va fino a circa 24 ore, ed è chiamata anche “holter pressorio”. Il dispositivo permette al soggetto di eseguire normali attività giornaliere mentre salva tutti i dati registrati in una memoria interna. La superiorità dell’ABPM sugli altri due metodi è stata verificata e confermata: infatti, essa può fornire un grande ammontare di dati in un ambiente quotidiano, dare un supporto nell’identificazione di “ipertensione da camice bianco” o “ipertensioni mascherate”, e valutare l’efficacia delle cure farmacologiche anti-ipertensive durante il giorno e la notte. Ad oggi, esiste un gran numero di dispositivi per la misura della pressione sanguigna per ognuna delle classi sopra citate. La maggior parte di essi si basa su approcci di misura non invasivi, di cui i più consolidati fanno uso di tecniche auscultatorie o oscillometriche. Comunque, questi metodi hanno alcune limitazioni. Ad esempio, l’impossibilità di avere una misura di pressione veramente continua nel tempo (battito a battito), ma solo una misura su una serie discreta di intervalli. Inoltre, il fatto che lo strumento debba perturbare il sistema per compiere la misura è abbastanza cruciale: durante il gonfiaggio, la cuffia va ad abbracciare e stringere il braccio, provocando modifiche nella resistenza periferica. In ogni caso, esistono anche alcuni esempi di dispositivi non invasivi in grado di compiere misure continue di pressione, in modo tale da superare i limiti appena citati (facendo uso del metodo del “volume clamp” e “applanation tonometry”); in ogni caso, il loro uso rimane fortemente limitato ad applicazioni specifiche, come soggetti sottoposti a chirurgia, o costretti a rimanere fermi in ambienti quali le unità di terapia intesiva. L’impossibilità di sfruttare questi tipi di approcci per dispositivi ABPM è chiara. In generale, oggi si utilizzano i classici metodi oscillometrici per dispositivi ABPM. Sono solitamente composti da un monitor digitale, che registra e mostra i dati, ed una cuffia attorno al braccio del soggetto che si gonfia periodicamente per compiere la misura. Il soggetto sottoposto al monitoraggio tramite ABPM deve sempre indossare lo strumento, sebbene non sia un oggetto comodo da portare durante tutto l’arco della giornata; solitamente, il monitor, in base alle dimensioni, viene attaccato alla cintura attorno alla vita del soggetto. Quando la cuffia inizia a gonfiarsi, il dispositivo allerta il soggetto dell’imminente misura ed egli deve fermarsi ed interrompere qualsiasi tipo di attività stesse facendo fino alla fine della procedura. Per evolvere questa tecnologia e superare alcuni dei problemi attuali già citati riguardo alla misurazione, metodi alternativi sono stati studiati per testate la loro efficacia ed affidabilità nella stima della pressione. Il nostro lavoro vuole vincere alcuni degli svantaggi tecnologici e funzionali riscontrati in letteratura, sviluppando un prototipo di dispositivo utilizzabile per monitoraggi ABPM senza cuffia. Questo lavoro di tesi nasce da una collaborazione fra il Politecnico di Milano e Biocubica srl, ed è finalizzata all’integrazione completa nel prototipo di una tecnologia innovativa che questa azienda ha già rivendicato con un brevetto. Uno dei metodi, che non fa uso di cuffia, maggiormente utilizzati ed investigati in letteratura, è basato sul calcolo della pressione sanguigna attraverso un algoritmo che sfrutta la Pulse Transit Time (PTT), che fa riferimento al tempo impiegato da un impulso generato dal passaggio del bolo sanguigno per viaggiare dal cuore ad un punto periferico del sistema cardiovascolare. Solitamente, un segnale ECG viene utilizzato per individuare il tempo iniziale (l’onda R in particolare), mentre un sistema ottico (come quelli utilizzati per la fotopletismografia) individua il tempo di arrivo del bolo all’altro capo periferico. Il dispositivo sviluppato in questa tesi è in grado di acquisire in maniera continua tutti gli elementi necessari a calcolare la PTT battito a battito, attraverso un sensore di pressore a basso costo, che acquisisca il suono valvolari S1 (assumendo questo come nuovo tempo di inizio per il calcolo della PTT, invece del picco R dell’ECG), ed un sistema ottico composto da un fotodiodo e LED verdi, rossi ed infrarossi. Il suono valvolare è amplificato dalla campana (come negli stetoscopi) ricavata nel package del dispositivo, che deve essere in contatto con la parte sinistra del petto del soggetto. Il sistema ottico, situato in una posizione inferiore, individua il passaggio dell’onda sanguigna nella circolazione periferica del petto. Entrambi i segnali sono campionati ad 1 kHz dal microprocessore e poi salvati su una microSD card. Un modulo Bluetooth® supporta il trasferimento dei dati durante il posizionamento del dispositivo sul soggetto, mentre una unità di misura inerziale è stata aggiunta al sistema per attestare il grado di attività fisica del soggetto in sviluppi futuri (in modo tale da sostituire il diario che il paziente deve redigere durante l’ABPM). L’ergonomia del dispositivo è stata pensata per soddisfare sia requisiti tecnologici che fisiologici, in modo tale da conseguire una misura di pressione più confortevole nel lungo periodo. In particolare, la sua progettazione è atta a minimizzarne le dimensioni (dettate da elementi quali la batteria, la campana, alcuni sensori e la PCB), seppur tenendo conto delle distanze ottime fra la campana ed il sistema ottico per ottenere segnali adeguati. Per quanto riguarda l’utilizzo previsto per lo strumento sviluppato, esso necessita di essere calibrato con un altro dispositivo di misura della pressione prima di ogni uso su un paziente. Il clinico/medico deve effettuare almeno 4 misure di calibrazione sul soggetto in ambulatorio con uno strumento manuale o automatico (in questo caso, è stato utilizzato il GIMA ABPM pressure holter), con il supporto di un software di comunicazione appositamente sviluppato, come quello qui implementato con Processing. Durante questa fase infatti, un feedback visivo degli andamenti registrati viene mostrato al medico e/o al paziente sull’interfaccia di comunicazione via Bluetooth®, per posizionare più agevolmente il dispositivo sul petto del soggetto. Questo strumento può essere utilizzato anche per fornire un feedback intermedio sulla qualità delle acquisizioni durante lunghe registrazioni. Una volta che i dati sono stati raccolti e salvati sulla microSD card, possono essere processati e visualizzati attraverso un software sviluppato appositamente, come quello qua creato attraverso Matlab®, della Mathworks®. Il programma permette al medico di selezionare vari tracciati del paziente dalla SD card e:  generare, attraverso i tracciati sincronizzati ai valori dello strumento di calibrazione, i parametri di calibrazione del paziente da dare in pasto all’algoritmo della PTT;  visualizzare in maniera sincrona entrambe le forme d’onda dei toni cardiaci e pletismografia lungo l’intero periodo di registrazione;  avviare il riconoscimento automatico del pattern S1 e del bolo sanguigno per ottenere una stima battito a battito della frequenza cardiaca e PTT;  calcolare la pressione sistolica e diastolica sull’intero periodo. Il clinico può anche scegliere quanti valori visualizzare in un determinato ed impostabile intervallo di tempo;  esportare i dati in un file Excel. Riguardo ai protocolli, ed ai test fatti in questo lavoro, sono stati divisi in tecnologici, di accuratezza, ergonomia e facilità d’uso. I test tecnologici sono stati condotti per valutare la durata della batteria (per sfruttare il dispositivo come ABPM, una durata minima di 5 ore è stata stimata in fase di inizio progettazione) e verificare l’assenza di perdite di dati durante il salvataggio delle registrazioni su microSD card. Per il software, l’accuratezza dell’algoritmo di riconoscimento del pattern S1 è stata valutata manualmente, e la stessa procedura è stata applicata per la valutazione dell’algoritmo di riconoscimento sul segnale fotopletismografico (PPG). Diversi test per il posizionamento corretto del dispositivo sono stati eseguiti, a fronte di un corretto posizionamento dello strumento stimato sulla parte bassa dello sterno, con l’asse della batteria del dispositivo che formi un angolo di 30÷45° rispetto ad esso. Inoltre, altre posizioni e condizioni particolari di accoppiamento pelle-dispositivo sono state correlate con saturazioni del segnale o pattern particolari e ricorrenti. Il protocollo utilizzato per le misure di validazione dello strumento tenta di emulare il più possibile quello che è l’uso finale previsto per il dispositivo. Una volta che la posizione corretta e una adeguata intensità dei LED sono state individuate per il soggetto, il dispositivo è tenuto in posizione con l’aiuto di una fascia elastica sistemata attorno al petto. Vengono acquisite da 4 a 8 misure di calibrazione (con il Gima ABPM), a circa 3 minuti di distanza l’una dall’altra, durante piccole registrazioni di circa 5÷10 minuti in cui si cerca di stimolare nel soggetto condizioni fisiche leggermente differenti. La registrazione è quindi avviata, e il soggetto è reso partecipe del fatto che deve rimanere a riposo o effettuare solo attività leggere durante la misura. Quindi, il Gima ABPM è nuovamente usato per acquisire misure di riferimento durante il lungo periodo, da essere confrontate con le misure continue registrate dal dispositivo. Le registrazioni di questo tipo durano circa 20 minuti. La calibrazione dei coefficienti, il processing dei dati e la loro visualizzazione è effettuata dal software sviluppato. Test di ergonomia e di facilità d’utilizzo sono stati fatti per vagliare l’opzione di un dispositivo accessibile all’utente senza la supervisione di un clinico, ottenere un voto riguardo all’ergonomia e comodità dello strumento, e comprendere se alcune posizioni e conformazioni del corpo possano essere un problema per la corretta visualizzazione dei segnali. In questi test, l’utente, interagendo con l’interfaccia di comunicazione, acquisisce a suo piacimento nuovi dati mentre aggiusta il posizionamento dello strumento come indicatogli in precedenza, finché un buon risultato non viene conseguito e visualizzato sull’interfaccia. Il numero di tentativi, il tempo totale impiegato, e la qualità del segnale finale ottenuto sono state annotate assieme al voto ergonomico suggerito dall’utente. Per quanto concerne i risultati ottenuti nei test tecnologici, la durata della batteria è stata stimata dal file salvato sulla microSD trovato al termine della registrazione a fine vita della batteria; una durata di circa 5 ore e 30 minuti è stata calcolata. Questo arco temporale permette l’acquisizione di una quantità significativa di dati di pressione, aumentando inoltre la frequenza di misurazione da “una ogni 15 minuti” a circa “una ogni 10 secondi” (con il potenziale di avere una stima “battito a battito”). Comunque. 5 ore sono poche in confronto alle 24 ore di monitoraggio che sono consigliate ai soggetti sottoposti ad ABPM. Per le possibili perdite nei dati salvati, i file delle 5 ore di registrazione sopra citati sono stati analizzati per evidenziare dati mancanti: il test ha evidenziato che nessun dato viene perso nel salvataggio durante l’intera registrazione. La stima dell’accuratezza dell’algoritmo di riconoscimento è stata fatta su 6 soggetti, per un totale di circa 3700 battiti, corrispondenti a circa 1 ore di registrazione continua. L’accuratezza dell’algoritmo di riconoscimento del pattern S1 è risultata essere circa il 91%, mentre quella dell’algoritmo che lavora sul segnale fotopletismografico circa il 98%. In questo modo, la capacità di riconoscimento totale e di stima di un valore di PTT è facilmente stimabile eseguendo il prodotto delle accuratezze dei due algoritmi di riconoscimento: rispettivamente, 0.912 × 0.984 = 0.897 ≈ 0.90 = 90%. Per quanto riguarda la posizione ottima per i sensori sulla superficie del corpo, prendendo come riferimento l’angolo fra lo sterno e l’asse della batteria, tutti gli angoli fra 0° e 90° sono stati classificati come validi in alcuni casi. Inoltre, alcune condizioni di saturazione, o situazioni ricorrenti nei segnali, sono state identificate e ricollegate alle loro cause. I test di confidenza con lo strumento hanno evidenziato il fatto che in circa 3 minuti, la maggior parte dei soggetti aveva posizionato correttamente lo strumento in autonomia ottenendo segnali soddisfacenti. Considerando i test di ergonomia, lo strumento sembra essere appropriato per gli uomini, mentre alcune modifiche possono essere apportate nel design in futuro per aumentare l’ergonomia per le donne. In ogni caso, il voto medio femminile per l’ergonomia è stato comunque soddisfacente e sopra alle aspettative. Riguardo all’accuratezza della stima della frequenza cardiaca, l’analisi di Bland-Altman ha mostrato un errore fra acquisizione con il dispositivo sviluppato ed acquisizione con l’holter di riferimento, di circa 0 battiti per minuto (bpm), con una deviazione standard di 2 bpm. Inoltre, il coefficiente angolare della regressione lineare risulta essere molto vicino all’unità. Questo significa che l’accuratezza per la frequenza cardiaca è mantenuta sull’intero range di valori investigato. Anche l’analisi statistica sulle stime di pressione ha confermato la buona similarità di quelle acquisite con lo strumento sviluppato e quelle acquisite con l’holter di riferimento, con 4 misure utilizzate per calibrare il sistema. L’errore medio stimato è nuovamente approssimabile a 0, mentre la deviazione standard sta intorno ai 7 mmHg come previsto sin dal principio, data l’accuratezza dell’holter pressorio pari a ±6 mmHg. Invece, la statistica peggiora considerevolmente con misure di calibrazione prese da soggetti diversi rispetto a quello registrato. Quindi, risulta impossibile, almeno per ora, una un database di misure per stimare una calibrazione universale o generalizzabile. Infine, l’uso di un alto numero di misure di calibrazione dello stesso soggetto ha portato ad una riduzione della deviazione standard dell’errore: questo risultato dovrà essere riconfermato in futuro da studi con un numero più alto di soggetti. Quel che ci si aspettava da questo lavoro di tesi è di soddisfare le specifiche hardware e di funzionalità del dispositivo con componenti di costo relativamente basso. Inoltre, si attendevano anche buoni risultati dalla stima della pressione sanguigna dall’equazione PTT implementata (ovviamente in relazione all’accuratezza del dispositivo di calibrazione impiegato), conseguenti a buone performance ed accuratezza degli algoritmi sviluppati per il riconoscimento automatico dei pattern S1 e fotopletismografici. Infine, ci si aspettava anche anche di ottenere un dispositivo più confortevole da indossare e meno invadente nella misura, rispetto agli strumenti convenzionali che fanno uso di cuffia per ABPM. Detto questo, alcune considerazioni su possibili impatti, campi clinici e target di utilizzo dello strumento possono essere fatti. Il dispositivo potrebbe affiancarsi agli strumenti convenzionali di misura per ABPM, per misure continue fino a 5 ore. Con le caratteristiche in accuratezza evidenziate, e specialmente il comfort, il dispositivo potrebbe essere più diffuso ed impiegato come test preliminare su un numero crescente di soggetti ipertesi e quasi ipertesi, per monitorarne meglio lo stato e mettere in evidenza alcune possibili cause della malattia. Permettendo misurazioni senza disturbare o mettere in soggezione o allerta il soggetto, ed avendo solo la fase di calibrazione da completare in ambulatorio, alcuni fenomeni come l’ipertensione da camice bianco e l’ipertensione mascherata potrebbero essere rivelate con un buon grado di probabilità. Inoltre, considerando il vantaggio di aver aumentato la frequenza delle misurazioni della pressione in maniera considerevole, potrebbe essere effettuata una analisi più approfondita dei pattern notturni (utili nel valutare i rischi cardiovascolari) lungo almeno 5 ore di sonno indisturbato. Per lo stesso motivo, lo studio della efficacia a breve termine dei farmaci e dei trattamenti anti-ipertensivi potrebbe essere condotta in maniera più dettagliata, senza il bisogno di misure con la cuffia molto vicine nel tempo che possono causare perturbazione sul sistema in termini di resistenze periferiche. Per quanto riguarda il confronto con altre tecnologie esistenti che sono in grado di compiere misure di pressione in maniera continua, come il Finapress®, il vero vantaggio qua è la portabilità dello strumento sviluppato, e la sua possibilità di eseguire misure non solo col soggetto in condizioni statiche. Tenendo conto della ricerca e studi di letteratura su sistemi in grado di stimare la pressione dalla PTT (o parametri simili, come pulse arrival time PAT, pulse wave velocity PWT), è subito chiaro che nessuno usa un semplice sensore di pressione per acquisire il suono cardiaco S1. La maggior parte di questi lavori di ricerca mira solo di stimare l’accuratezza del metodo implementato con un setup particolare; il presente lavoro, invece, ha sviluppato anche la possibilità di implementare l’acquisizione dei dati necessari in un prototipo di dispositivo indossabile con una studiata ergonomia. Riguardo alle accuratezze di misura, i valori riportati nei vari studi (se attestati) stanno fra ±5 ÷ ±10 mmHg per la sistolica, e fra ±4 ÷ ±8 mmHg per la diastolica. Quindi, una deviazione standard di 7 mmHg (stimata in maniera congiunta per pressione sistolica e diastolica) per la stima della misura implementata in questa tesi, risulta essere in linea con quel che è riportato negli studi in letteratura. Per concludere, questo lavoro vuole essere principalmente un contributo scientifico di ricerca nel campo della tecnologia; esso porta alla luce importanti innovazioni, come la registrazione del tono cardiaco S1 con un semplice sensore di pressione dal costo contenuto accoppiato ad una campana amplificatrice in plastica, per determinare il tempo di inizio per la stima della PTT. Le aspettative in termini di specifiche tecnologiche e funzionali sono state soddisfatte per la maggior parte, e l’ergonomia dello strumento sembra essere molto migliore rispetto ai dispositivi convenzionali di ABPM. Di conseguenza, lo strumento si candida ad essere, in una sua versione finale per nulla lontana dal prototipo sviluppato, una buona soluzione per un maggior diffuso e dettagliato monitoraggio di soggetti ipertesi e pre-ipertesi. Nel capitolo 1, è presentata al lettore una breve descrizione del contesto, della proposta della tesi e dei risultati attesi. Nel capitolo 2, si presenta una review dello stato dell’arte, insieme ad una descrizione generale della patofisiologia del sistema cardiovascolare, con un approfondimento particolare sull’ipertensione ed i vantaggi e svantaggi del monitoraggio attraverso metodi ABPM. Inoltre, viene proposta una veloce panoramica delle tecnologie ed algoritmi usati oggigiorno dai dispositivi convenzionali di misura, prima di spiegare le basi dell’implementazione di questo lavoro. Nel capitolo 3, si pone l’attenzione sul dispositivo sviluppato, le sue specifiche e caratteristiche salienti. Il capitolo è suddiviso nella descrizione della progettazione del case, l’hardware implementato, il firmware sviluppato, l’interfaccia di comunicazione, e l’interfaccia software creata come piattaforma di elaborazione e analisi dei dati. Il capitolo termina con la descrizione del protocollo per l’uso raccomandato, e quello implementato nei vari test. Il capitolo 4 mostra alcuni dei risultati ottenuti nei test tecnologici e di validazione per il dispositivo, mentre il capitolo 5 ripercorre l’intero lavoro commentando i risultati finali, possibili impatti della presente tecnologia ed alcune limitazioni riscontrate. Alla fine del capitolo 5, gli sviluppi futuri del dispositivo sono elencati e le conclusioni sono tratte e presentate al lettore.
Tesi di laurea Magistrale
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