The role of ocular biomechanics and hemodynamics in determining intraocular pressure dynamics : a mathematical approach

Intraocular pressure (IOP) is the pressure created by the fluids within the eye. Elevated IOP, a condition referred to as ocular hypertension, is associated with many diseases and is an acknowledged risk factor for vision loss. Thus, it is of great clinical interest to identify the factors influencing it. IOP assessment is a simple, quick and non invasive test that can be performed in any ophthalmology clinic. Interestingly, pressure values inside the eye exhibit a static component, mainly due to aqueous humor inflow and outflow balance, and a dynamic component, mainly due to blood flow oscillations. To date, most of the theoretical studies have focused on the static component. In the present project we aim at investigating and quantifying the influence of biomechanical and hemodynamical properties of ocular tissues and fluids on both IOP components by means of mathematical modeling. We propose three subsequent models that can be thought of as successive steps towards the modeling of whole eye dynamics. Each model is designed as an electrical analogue of the physiology of the eye, including details regarding structural mechanics and fluid dynamics. Calibration and validation are performed using published data. Models are implemented using the open access software OpenModelica in order to facilitate further extensions and connections with other models already available for different parts of the eye. To quantify the effect of variations in biomechanical and hemodynamical factors on the static and dynamic components of IOP, we perform sensitivity analysis. Moreover, we assess the extent to which different factors influence IOP distribution in ocular hypertensive eyes and we simulate the effect of IOP-lowering medications in both ocular normotensive and ocular hypertensive subjects to evaluate their efficacy. Lastly, we present a sketch of a mathematical model including a more detailed analysis of the mechanical properties of ocular internal structures, namely cornea, sclera and vitreous humor, which contribute to IOP dynamics. This last model provides an insight for future developments of this study. This work actually provides the very first attempt to consistently combine the static and dynamic components contributing to the pressure distribution inside the eye. The models will help elucidate the relationship between IOP dynamics and relevant factors that may vary among patients or in the same patient over time. The outcomes of this research will be particularly relevant for glaucoma research, since, to date, elevated IOP is the only treatable glaucoma risk factor despite the fact that up to 25% of glaucoma patients progress to blindness even though IOP is within normal levels and a high percentage of individuals with elevated IOP never develops glaucoma. In a long term perspective, the software developed will be integrated in a larger virtual simulator for ocular biophysics, developed within the context of an international collaboration between University of Missouri (MO, USA), Indiana University (IN, USA), Université de Strasbourg (France) and Politecnico di Milano (Italy). It may lead to a new instrument for clinical use that could provide physicians with an integrated view of the patient's status to monitor, prevent and treat diseases in a patient-specific manner.

La pressione intraoculare è creata dai liquidi all'interno dell'occhio. Un suo valore elevato, condizione conosciuta come ipertensione oculare, è associato a molte patologie ed è un noto fattore di rischio per la perdita della vista. Pertanto, è di grande interesse clinico identificare i fattori che la influenzano. La valutazione della pressione intraoculare avviene per mezzo di un test semplice, rapido e non invasivo che può essere eseguito in qualsiasi ambulatorio oftalmologico. È interessante notare che i valori di pressione all'interno dell'occhio mostrano una componente statica, dovuta principalmente all'equilibrio tra umore acqueo entrante e uscente dall'occhio, e una componente dinamica, dovuta principalmente alle oscillazioni del flusso sanguigno. Finora, la maggior parte degli studi teorici si è concentrata sulla componente statica. Lo scopo di questa tesi è di studiare e quantificare l'influenza delle proprietà biomeccaniche ed emodinamiche dei tessuti e dei fluidi oculari su entrambe le componenti della IOP, mediante modellizzazione matematica dei fenomeni. Si propongono tre modelli susseguenti che possono essere pensati come passi successivi verso la modellizzazione della completa dinamica dell'occhio. Ogni modello è progettato come un analogo elettrico della fisiologia oculare, e include dettagli riguardanti la meccanica delle strutture e la dinamica dei fluidi. La calibrazione e la validazione sono effettuate utilizzando dati presenti in letteratura. I modelli sono implementati usando il software OpenModelica per agevolare ulteriori estensioni e connessioni con altri modelli già disponibili per diversi aspetti dell'occhio. Per quantificare l'effetto di variazioni nei parametri biomeccanici ed emodinamici sulle componenti statica e dinamica della pressione intraoculare, viene eseguita un'analisi di sensitività. Inoltre, si valuta la misura in cui i diversi fattori influenzano la distribuzione della pressione oculare in occhi ipertensivi oculari e si simula l'effetto di farmaci che agiscono sull'abbassamento della pressione intraoculare sia su suggetti normotensivi che su soggetti ipertensivi, allo scopo di valutarne l'efficacia. Infine, viene presentato un primo tentativo di includere nel modello un'analisi più dettagliata delle proprietà meccaniche delle strutture dell'occhio, ossia di cornea, sclera e umore vitreo, che contribuiscono alla dinamica della pressione oculare. Questo ultimo modello fornisce uno spunto per sviluppi futuri di questo studio. Questo progetto fornisce il primo tentativo di combinare in modo coerente le componenti statica e dinamica che contribuiscono a determinare la distribuzione della pressione intraoculare. I modelli presentati potranno aiutare a chiarire la relazione tra la dinamica della pressione dell'occhio e fattori rilevanti che possono variare tra pazienti o nello stesso paziente nel tempo. I risultati di questa ricerca saranno particolarmente rilevanti per la ricerca sul glaucoma. Ad oggi, infatti, l'elevata pressione intraoculare è l'unico fattore di rischio curabile per il glaucoma benché più del 25% dei pazienti affetti da glaucoma progredisca nella cecità anche se la pressione intraoculare rientra nei livelli fisiologici e un'alta percentuale di individui con pressione oculare elevata non sviluppi mai il glaucoma. In una prospettiva di lungo termine, il software sviluppato sarà integrato in un più grande simulatore virtuale della biofisica oculare, realizzato nel contesto di una collaborazione internazionale tra University of Missouri (MO, USA), Indiana University (IN, USA), Université de Strasbourg (France) e Politecnico di Milano (Italia). Il software potrà costituire un nuovo strumento per uso clinico con lo scopo di fornire ai medici una visione integrata dello stato del paziente per monitorare, prevenire e curare le malattie in modo paziente-specifico.