Nowadays, control of the anesthetic state of patients is highly dependent on the so-called human factor. In fact, anesthesiologists adjust the initial selected drug dose only according to their personal observations and knowledge of commonly used protocols. For this reason, the biomedical field is currently interested in the development of tools capable of producing less irregular control actions and efficient maintenance of the patient’s vital functions during critical surgical procedures. In this context, the aim of this work is the development of a control strategy for automated analgesia, which is one of the three fundamental components of anesthesia (together with muscle relaxation and hypnosis). The analgesic opioid chosen for this study is remifentanil, whose pharmacokinetics (PK) is described by a classical three-compartment and a physiologically based (PB) model, while its pharmacodynamics (PD) is described via modified Hill equation. Firstly, we propose the in-silico drug concentration as controlled variable. The controller manipulates the drug infusion based on the blood concentration forecasted by the PK-PD models. Two different strategies are compared: a classical feedback controller and a model-based controller. The parameters of the classical feedback controller are optimized via integral performance indexes. This preliminary analysis shows that the model-based controller results are more reliable. Secondly, the model predictive controller (MPC) is used to control the analgesic pharmacological effect in a virtual patient by manipulating remifentanil infusion rate. In fact, in the clinical practice physiological variables (i.e., arterial pressure and heart rate) are measured on-line, differently from plasma concentration. The patient’s response is forecasted via a PB model, which allows tackling the inter-individual variability that differentiates the response of the patients to drugs. A sensitivity analysis leads to the identification of the MPC parameters. The problem objective function accounts for upper and lower bounds on the plasma levels and the pharmacological effects to ensure system stability and patient safety. We introduce the minimization of the control effort to prevent sudden changes of the drug infusion that could lead to risky situations for the patient’s health. In-silico simulations are performed to test the controller performance with respect to two different problems: (i) induction of analgesia (in engineering terms a servo problem, corresponding to a step change of the set point) and (ii) maintenance (regulator problem) of analgesia when external disturbances occur, such as the typical cardiovascular disturbances following intubation. We show that the proposed control strategy can minimize the control effort and avoid dangerous and sudden changes in the simulated drug plasma concentration, while guaranteeing a fast response.
Attualmente il controllo dello stato anestetico dei pazienti è altamente dipendente da quello che si definisce il fattore umano. Infatti, l’anestesista ha il ruolo di modificare la dose iniziale di farmaco prescelta sulla base esclusiva delle proprie osservazioni e conoscenze dei protocolli comunemente usati. Per questo motivo, la ricerca in campo biomedico è attualmente interessata allo sviluppo di strumenti che siano in grado di rendere l’infusione dell’anestetico meno irregolare ed efficienti nel mantenere stabili le funzioni vitali del paziente durante delicate operazioni chirurgiche. In questo contesto, lo scopo di questa tesi è lo sviluppo di una strategia di controllo per la somministrazione automatizzata dell’analgesia, che è una delle tre componenti fondamentali dell’anestesia (insieme a ipnosi e rilassamento). L’analgesico oppiaceo scelto per questo studio è il remifentanil la cui farmacocinetica è descritta da modelli sia compartimentali che basati sulla fisiologia umana (PB), mentre la farmacodinamica è espressa da un’equazione di Hill modificata. Inizialmente, si propone la concentrazione del farmaco in-silico come variabile controllata. Il controllore regola l’infusione dell’analgesico sulla base della concentrazione sanguigna prevista dai modelli PK-PD. Due differenti strategie vengono confrontate: un classico controllore a retroazione, e un controllore che si basa sulle previsioni di un modello (“model-based”). I parametri del controllore a retroazione sono ottimizzati utilizzando indici di performance integrali. Questa analisi preliminare mostra che i risultati ottenuti con il controllore basato sulla strategia del “Model Predictive Control” (MPC) sono più affidabili In seguito, si utilizza il controllore MPC per regolare l’effetto farmacologico dell’analgesico in un paziente virtuale. Infatti, nella pratica clinica le variabili fisiologiche come la pressione arteriosa e il battito cardiaco sono misurate costantemente, diversamente dalla concentrazione plasmatica. La risposta del paziente è simulata da una modello PB, il quale permette di affrontare la variabilità inter-individuale che caratterizza la risposta del paziente ai farmaci. I parametri del controllore MPC sono scelti in base ad un’analisi di sensibilità. La funzione obiettivo del problema considera limiti inferiori e superiori per la concentrazione plasmatica di sangue e per l’effetto farmacologico in modo da garantire la stabilità dell’analgesia e la salute del paziente. Si introduce inoltre un termine per la minimizzazione dell’attività di controllo per prevenire improvvisi cambiamenti nella quantità di farmaco infuso che potrebbero causare situazioni di rischio per la salute del paziente. Sono state eseguite delle simulazioni in-silico per testare la capacità del controllore rispetto a due diversi problemi: (i) l’induzione dell’analgesia (in termini ingegneristici, un problema di servomeccanismo, corrispondente a un cambiamento a gradino del set point) e (ii) il mantenimento (problema di regolazione) dell’analgesia quando si verificano disturbi esterni come i cambiamenti nella risposta cardiovascolare dovuti all’intubazione. Infine, si dimostra che la strategia di controllo proposta è in grado di minimizzare l’attività di controllo evitando situazioni di rischio e repentini cambiamenti nella concentrazione plasmatica di farmaco, garantendo allo stesso tempo una risposta veloce.
In-silico model-based methods for the control of analgesia with remifentanil in surgical interventions
BARAZZETTA, JESSICA
2016/2017
Abstract
Nowadays, control of the anesthetic state of patients is highly dependent on the so-called human factor. In fact, anesthesiologists adjust the initial selected drug dose only according to their personal observations and knowledge of commonly used protocols. For this reason, the biomedical field is currently interested in the development of tools capable of producing less irregular control actions and efficient maintenance of the patient’s vital functions during critical surgical procedures. In this context, the aim of this work is the development of a control strategy for automated analgesia, which is one of the three fundamental components of anesthesia (together with muscle relaxation and hypnosis). The analgesic opioid chosen for this study is remifentanil, whose pharmacokinetics (PK) is described by a classical three-compartment and a physiologically based (PB) model, while its pharmacodynamics (PD) is described via modified Hill equation. Firstly, we propose the in-silico drug concentration as controlled variable. The controller manipulates the drug infusion based on the blood concentration forecasted by the PK-PD models. Two different strategies are compared: a classical feedback controller and a model-based controller. The parameters of the classical feedback controller are optimized via integral performance indexes. This preliminary analysis shows that the model-based controller results are more reliable. Secondly, the model predictive controller (MPC) is used to control the analgesic pharmacological effect in a virtual patient by manipulating remifentanil infusion rate. In fact, in the clinical practice physiological variables (i.e., arterial pressure and heart rate) are measured on-line, differently from plasma concentration. The patient’s response is forecasted via a PB model, which allows tackling the inter-individual variability that differentiates the response of the patients to drugs. A sensitivity analysis leads to the identification of the MPC parameters. The problem objective function accounts for upper and lower bounds on the plasma levels and the pharmacological effects to ensure system stability and patient safety. We introduce the minimization of the control effort to prevent sudden changes of the drug infusion that could lead to risky situations for the patient’s health. In-silico simulations are performed to test the controller performance with respect to two different problems: (i) induction of analgesia (in engineering terms a servo problem, corresponding to a step change of the set point) and (ii) maintenance (regulator problem) of analgesia when external disturbances occur, such as the typical cardiovascular disturbances following intubation. We show that the proposed control strategy can minimize the control effort and avoid dangerous and sudden changes in the simulated drug plasma concentration, while guaranteeing a fast response.File | Dimensione | Formato | |
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