Epicardial adipose tissue as cardiovascular risk index from CT images : towards an automated quantification

Introduction Epicardial adipose tissue (EAT) covers 80% of the surface of the heart. The peculiar anatomical aspects of this tissue are the sharing of myocardial microcirculation and the winding of the coronary arteries. EAT plays a dichotomous role: in physiological conditions it is a valid cardio-protector, but it becomes a source of inflammatory mediators that influence the myocardium and the coronaries, as well as increasing the incidence of atherosclerosis and myocardial infarction, in the presence of pathologies. Therefore, EAT is considered a cardiovascular risk factor. There are several diagnostic imaging techniques that allow to perform a non-invasive in-vivo volumetric estimate of EAT. Cardiac CT is the tool that allows the more accurate estimation of EAT compared to other imaging modalities, such as echocardiography and cardiac magnetic resonance, due to the higher spatial and temporal resolution. Angiography is a particular clinical examination that can be performed using multislice CT, following the administration of an iodinated contrast medium. Given the correlation between the amount of EAT and the incidence of cardiovascular disease, the need to develop a method that allows the quantification of this tissue has gained importance. Recently, several methods have been proposed for EAT quantification, many of which are assisted by an expert operator for tracing the pericardium. This procedure, beyond a relevant time consumption, presents an intra and inter variability between the operators. Materials and Methods The proposed method was entirely implemented in Matlab 2017b platform (the MathWorks Inc., Natick, Massachusetts, USA) The presented study was developed in collaboration with the I.R.C.C.S. Policlinic of San Donato, which provided the images on which the algorithm was tested. These images were retrospectively extracted from a series of already existing angiographies. The exclusion criterion concerned the presence of metal artefacts that could alter the pericardium visualization and the presence of pericardial pathologies. The presented method aims at quantifying the volume of EAT automatically, following the pericardium segmentation. To get to the pericardium tracing, the removal of the lungs and the bronchial tree was necessary, as a first step. Subsequently, the myocardium is segmented using Active Contour in its 3D version. This algorithm was chosen for the low degree of supervision required and the ability to process three-dimensional information. Because of the poor visibility of the pericardium and its discontinuity, a creation of an indexed pericardial map (MIP) was necessary. For the construction of this map, we moved from global information to a local through a spherical sampling of the volumetric image. The sampling has been performed with angles of 5 degrees for both azimuth and elevation and radius equal to median half of sampling volume. To maximize the use of the three-dimensional information, for each sampling radius, was decide to construct a parallelepiped, called sub-VOI. Sampling volume is obtained by superimposing myocardium, pericardium and outer edge of pericardial fat. Each sub-VOI has been individually analyzed, finding two different types of pericardial configurations: the pericardium coated to the myocardium and the discontinuous and fragmented pericardium, between the myocardium and the external edge of the adipose tissue. For the first pattern, the edge of the myocardium was considered as pericardium, for the second it was approximated with a planar surface passing through the pericardium voxels. In this way, the indexed map of the pericardium was obtained as the sum of the segmentations performed for each sub-VOI. The last phase of the proposed method concerns the pericardium segmentation through an active contour algorithm. Starting from the myocardium structure, dilated proportionally to the distance of myocardium-external edge of the adipose tissue, the active contour contracts on the MIP to obtain the finally the pericardium segmentation. The EAT quantification was calculated as the number of voxel with intensity levels belonging to the EAT intensity range. The number of EAT voxel are then converted to cm3; Three types of test were performed to assess the quality of global segmentation obtained by the proposed method, based on a comparison with manual pericardium segmentation, obtained by an experienced operator. As a first analysis, was calculated the Euclidean distance, expressed in millimetres, between the point of the manual plane intersecting the sub VOI axis and the point of the planar surface of the proposed method that intersects the sub VOI axis. In this way, it was possible to evaluate the estimate error between the two different planes. Moreover, a second type of analysis was performed. Indeed, both two-dimensional and three-dimensional DICE coefficient between the segmentation of the manual pericardium and the automated segmentations were calculated. To evaluate the correlation between the manual and automated quantification EAT methods, was used a Bland Altman plot which also provides a clinical index of the applicability of the proposed method. Results The overall boxplot of distances, between manual and automatic pericardium segmentation, obtained from the 13 scan-volumes, shows a median value of 0.03 mm with first quartile of -2.02 mm and third quartile of 1.90 mm. The first quartile describes negative distances, suggesting an underestimation of the pericardium, performed by the automated segmentation compared to manual one. The second analysis performed by the DICE coefficient shows high global values for both 2D and 3D analysis. The DICE 2D values have a total average of 93% and a standard deviation of 3.8%. Moreover, 2D DICE coefficients have a good correlation with the distances boxplot between manual and automated segmentation. In fact, the higher 2D DICE coefficients belong to image volumes that have distances boxplot with median centred in 0 and minimum interquartile distance. The 3D dice achieves average values of 93% with a standard deviation of 3.7%. These DICE values are comparable with the literature values. The last test concerns the Bland Altman plot which provided as a result a lower limit of agreement of -24.9 cm3, an upper limit of agreement 17.6 cm3 and a bias of -3.70 cm3. The proposed method allows to estimate with a high accuracy the pericardium as shown by the high 2D and 3D DICE coefficients and by the good estimation of the distance boxplot, but it is not suitable for the clinical use because it tends to overestimate the EAT volume. The Bland Altman plot parameters, however, are also comparable with those present in the literature. Conclusion In this work a totally automatic method for quantification of EAT was presented. The method is able to identify the pericardium, which is useful for the quantification of the fat layer inside it, in a totally automated way. Currently, the algorithm tends to overestimate the position of the pericardium, and consequently the epicardial fat. This precludes the use of the algorithm in a clinical practice.

Introduzione Il tessuto adiposo epicardico (EAT) ricopre l'80% della superficie del cuore. Gli aspetti anatomici peculiari di questo tessuto sono la condivisione della microcircolazione miocardica e 'avvolgimento delle coronarie. L'EAT ricopre un ruolo dicotomico: in condizioni fisiologiche e un valido cardio-protettore, ma, in presenza di patologie, diventa fonte di mediatori infiammatori che influenzano il miocardio e le coronarie, oltre che aumentare l'incidenza di aterosclerosi e infarto del miocardico. Pertanto, l'EAT è considerato un fattore di rischio cardiovascolare. Esistono diverse tecniche di imaging diagnostico che permettono di effettuare una stima in-vivo non invasiva e del volume di EAT. La CT cardiaca è lo strumento che permette una stima volumetrica più accurata, rispetto alle altre modalità di imaging quali l'ecocardiografia e risonanza magnetica cardiaca, grazie alla maggiore risoluzione spaziale e temporale. L'angiografia è un particolare esame clinico che può essere condotto utilizzando una CT multislice, a seguito di somministrazione di un mezzo di contrasto iodato. Data la correlazione tra la quantità di EAT e l'incidenza di malattie cardiovascolari, sta nascendo la necessità di sviluppare un metodo che permetta la quantificazione di questo tessuto. Recentemente, sono stati proposti diversi metodi per la quantificazione dell'EAT, molti dei quali richiedono l'ausilio di un operatore esperto per il tracciamento del pericardio. Questa procedura, oltre a richiedere ore di tempo, presenta una variabilità inter e intra operatore. In letteratura sono presenti metodi automatici per la quantificazione dell'EAT, i quali si basano sulla segmentazione del pericardio tramite atlanti. Questa conoscenza anatomica a priori comporta due svantaggi. Gli atlanti potrebbero fallire nella segmentazione di cuori patologici i quali hanno dimensioni e proporzioni diverse rispetto a quelli su cui sono stati creati. Inoltre, gli atlanti vengono tracciati manualmente, portando le limitazioni descritte precedentemente. In questo contesto, il lavoro seguente presenta un metodo automatico per la stima del volume di EAT non basato su atlanti. Materiali e metodi Il metodo proposto è stato interamente implementato in Matlab 2017b (The MathWorks Inc., Natick, Massachusetts, USA). Lo studio è stato sviluppato in collaborazione con I.R.C.C.S. Policlinico di San Donato, che ha fornito le immagini sulle quali è stato testato l'algoritmo. Queste immagini sono state estratte retrospettivamente da una serie di angiografie già esistenti. I criteri di esclusione riguardavano la presenza di artefatti da metallo che potessero alterare la visualizzazione del pericardio e la presenza di patologie riguardanti il pericardio stesso. Il metodo presentato ha lo scopo di quantificare il volume di EAT in modo automatico, a seguito della segmentazione del pericardio. Per arrivare al tracciamento del pericardio, è necessario rimuovere i polmoni e l'albero bronchiale come prima fase. Successivamente viene effettuata la segmentazione del miocardio tramite Active Contour nella sua versione 3D. Questo algoritmo _e stato scelto per il basso grado di supervisione richiesto e la capacità di processare l'informazione tridimensionale. A causa della poca visibilità del pericardio e della sua discontinuità, è stata necessaria la creazione di una mappa indicizzata del pericardio (MIP). Per la costruzione di questa mappa, si è passati dall'informazione globale a una locale tramite un campionamento sferico dell'immagine volumetrica. Il campionamento è stato effettuato con angoli di 5°, sia in azimuth sia in elevazione e raggio pari alla metà della diagonale del volume di campionamento. Per massimizzare l'utilizzo dell'informazione tridimensionale si è scelto di costruire, per ogni raggio di campionamento, un parallelepipedo, chiamato volume di interesse (sub-VOI). Il volume campionato è stato ottenuto tramite la sovrapposizione di miocardio, pericardio e bordo esterno del grasso pericardico. Ogni sub-VOI è stato analizzato singolarmente, riscontrando due tipi diversi di disposizione del pericardio: pericardio adeso al miocardio e pericardio discontinuo e frammentato, disperso tra bordo del miocardio e bordo esterno del grasso. Per il primo pattern, si è considerato come pericardio il bordo del miocardio, per il secondo si è approssimato con una superficie planare passante per i voxel del pericardio. In questo modo la MIP è stata ottenuta come somma delle segmentazioni eseguite per ogni sotto volumetto di campionamento. L'ultima fase del metodo proposto prevede l'utilizzo dell'algoritmo di Active Contour che, partendo dalla maschera del miocardio dilatata, di una quantità dipendente dalla distanza miocardio-bordo esterno del grasso, si contrae sulla MIP per ottenere la segmentazione finale del pericardio. Infine, il volume dell'EAT è stato ottenuto calcolando il numero di voxel all'interno della cavità del pericardio, caratterizzati da livelli di intensità appartenenti al range del grasso. Il numero finale di voxel del grasso epicardico sono poi stati convertiti in cm^3. Per valutare la qualità della segmentazione globale ottenuta tramite il metodo proposto sono state eseguite tre tipologie di analisi, basate su un confronto con una segmentazione manuale del pericardio effettuata da un operatore esperto. Come prima analisi è stata calcolata la distanza euclidea lungo l'asse del volumetto di interesse, espressa in millimetri, tra il piano manuale e la superficie planare ottenuta automaticamente. In questo modo è stato possibile valutare l'errore di stima tra i due diversi piani. Come seconda analisi, sono stati calcolati i coefficienti DICE bidimensionali e tridimensionali, tra la segmentazione del pericardio manuale e la segmentazione automatica. Al fine di valutare la correlazione dei metodi di quantificazione dell'EAT, sia in manuale sia in automatico, si è utilizzato il Bland Altman plot che fornisce un indice sull'applicabilità clinica del metodo proposto. Risultati Il boxplot complessivo delle distanze tra contorno tracciato manualmente e contorno identificato automaticamente, mostra una mediana di 0.03 mm con primo quartile pari a -2.02 mm e terzo quartile pari a 1.90 mm. Il primo quartile descrive le distanze negative, che indicano una certa sottostima del pericardio, effettuata dal metodo automatico rispetto al metodo manuale. La seconda analisi effettuata tramite il coefficiente di DICE mostra alti valori globali sia per l'analisi 2D che per l'analisi 3D. I valori di DICE 2D presentano una media totale del 93% e una deviazione standard di 3.8%. I dice 2D più elevati appartengono ai volumi che presentano boxlplot delle distanze con mediana centrata in 0 e minima distanza interquartile. Il dice 3D raggiunge valori medi di 93% con una deviazione standard di 3.7%. Questi valori di DICE sono paragonabili con i valori presenti in letteratura. L'ultimo test riguarda il Bland Altman plot che ha fornito come risultato un limite inferiore di concordanza di -24.9 cm3, un limite superiore di concordanza di 17.6 cm3 e un bias di -3.70 cm3. Il metodo proposto permette di stimare con un'elevata accuratezza il pericardio, come mostrato dagli alti coefficienti di DICE e dalla buona stima dei boxplot delle distanze, ma non è indicato per l'utilizzo clinico in quanto tende a sottostimare il volume di grasso epicardico. I parametri del Bland Altman plot però risultano anch'essi comparabili con quelli presenti in letteratura. Conclusioni In questo lavoro è stato presentato un metodo totalmente automatico per la quantificazione dell'EAT. Il metodo è in grado di identificare la linea del pericardio, che sarà utile per la quantificazione del volume di EAT, in modo totalmente automatico. Attualmente, l'algoritmo tende a sottostimare la posizione del pericardio e di conseguenza anche il volume di EAT sarà minore rispetto allo standard di riferimento. Questo, per ora, preclude un utilizzo dell'algoritmo in ambito clinico.