Ottimizzazione di modelli per l'identificazione di parametri paziente-specifici in soggetti uremici

Kidneys are fundamental organs for human being as they are the functional organs of the urinary tract, involved in the disposal of catabolites produced by the body, in the regulation of water balance, in the regulation of electrolyte balance and of arterial pressure, in the production of hormones crucial for physiological mechanisms, such as erythropoiesis and calcium metabolism. When renal functions is below 10% the first symptoms begin. Time that passes between diagnosis and therapy, or transplantation, depends on the stage and the development of the disease. Typically when renal function is below 5% medical intervention is necessary: the choice is mainly between transplantation, peritoneal dialysis and hemodialysis. To hemodialysis, on which this thesis is focused, are associated intra-session complications, such as changes in the blood pressure control mechanism, hypokalemia, disequilibrium syndrome, hypersensitivity reactions, cramps and headache. All of these can also induce comorbidity in the long term. The main cause linked to these complications is the adaptation of dialysis therapy to physiopathological conditions of the uremic patient. State of the Art The mathematical models studied here were developed at the Laboratory of Mechanics of Biological Structures - LaBS at Politecnico di Milano, as a tool to support the definition of dialitic therapy to which the patient must be subjected, in order to limit any known collateral e ect. The goal is therefore to identify patient-specific parameters that are able to describe the exchanges in mass and fluid established during a generic dialysis session in an uremic subject, knowing his initial pathophysiologic state. Data input to the models are clinical measurements collected at the dialysis departments of the hospital centers of Lugano, Lecco, Como and Varese. The mathematical model analyzed implement a bicompartmental model for mass exchanges, so the organism is divided into intracellular and extracellular compartment. Volume exchanges are implemented according to a tricompartmental model, consisting of the intracellular, interstitial and plasma compartment. Patient-specific parameters that modulate the equations of the model are: k, the permeability index of the cell membrane, for the specific solute considered, expressed in L/s; rho, dimensionless parameter that represent the permeability of capillary wall. It conditions the variation of plasmatic volume and consequently the concentration of solutes. Unlike k and eta it is a global index and is not optimized for each solute; eta,is an indication of the extraction capacity of the dialyzer with respect to the single solute, and allows to modulate the convective contribution to the flow of solutes through the dialyser membrane. The first model analyzed involves the optimization of a criterion function, defined as the sum of the weighed errors obtained on the solutes. The optimization consists in the minimization of the aforementioned function, which occurs by varying the patients-pecific parameters inside pre-established intervals. At the end of the iterative process of searching the minimum the set of parameters that best simulates the trend of the blood volume and the clinical concentrations of the solutes is identified. The analyzed model that exploits the least squared method, is fully implemented in MATLAB® and has been reviewed and optimized. Adjustments have been made in order to align the the blood volume clinical data with the simulated one, and update its error calculation. Therefore, a new analysis of model's performances was carried out in descriptive mode and in short-term predictive mode. Then a long-term predictive analysis was performed. The second model analyzed bases the identification of patient-specific parameters on the Bayesian inference: known the mathematical model that describes the phenomenon of the study, it extrapolates the possible probability distributions associated with the parameters from which the model itself is regulated. In other words, knowing the trends of the state variables (volumes, masses ...) generated by a first estimation of the parameters extracted from literature, Bayesian inference allows to obtain samples of parameters that may have generated the state variables observed. The probability distributions associated with parameters to be searched have been identified as follows: k(s): uniform density with a minimum value of 0 and a maximum value of 1 for each solute s; rho(s): Gamma density with mean value 2,5*10-3 L/s for sodium, 3,3*10-3 L/s for bicarbonate, 1,3*10-3 L/s for urea, 1,3*10-4 L/s for creatinine, 1,67*10-4 L/s for other solutes. Standard deviation is 10% of the mean value, for each solute; eta: Gamma density with mean value 1 and standard deviation 0.1. The previous model is discretized with Runge-Kutta of 4th order in order to be studied with Bayesian inference. The model has been developer in STAN, through R interface, setting a number of iteration equal to 1700, of which 750 warm-up. Posterior probability distributions associated to the parameters are the input of the same model implemented in MATLAB®, in order to verify its descriptive and predictive performances. The results obtained allow us to confirm the results from the previous work: the least squares model returns outputs consistent with clinical measurements and offers good performance in both descriptive and predictive mode, with errors below 10%. In long-term predictive mode, given the small amount of data actually available for analysis, further analysis would be necessary to confirm what emerged from this preliminary analysis. Regarding the Bayesian approach, the results lead to the statement that the above approach is not yet useful to define the patient's specific parameters for the uremic subjects. The parameters are not properly estimated, with errors far above 10%. Only rho allows to simulate the trend of the blood volume with errors comparable to the least squares model. Furthermore, there are no differences between the results obtained with the STAN_0 study and subsequent studies, so what can be stated is that an update of priors, as studied, does not lead to an improvement in the performance of the Bayesian approach.

Il rene è un organo essenziale per l'uomo in quanto è l'organo funzionale dell'apparato urinario, atto all'escrezione dei cataboliti prodotti dal corpo, alla regolazione dell'equilibrio idrico, alla regolazione del bilancio elettrolitico e della pressione arteriosa, alla produzione di ormoni utili a meccanismi fisiologici chiave, come l'eritropoiesi e il metabolismo del calcio. Quando le funzionalità renali arrivano al di sotto del 10% iniziano a manifestarsi i primi sintomi. La finestra di tempo che intercorre tra la diagnosi e la terapia, o trapianto, dipende dallo stadio e dalla velocità di avanzamento della malattia, tipicamente quando la funzionalità renale si riduce al di sotto del 5% si rende necessario un intervento medico. Le strade possibili da percorrere sono principalmente il trapianto, la dialisi peritoneale e l'emodialisi. Alla terapia emodialitica, su cui si sofferma il presente lavoro di tesi, si associano delle complicanze intra-seduta, come ad esempio alterazioni del meccanismo di controllo pressorio, ipokaliemia, sindrome da disequilibrio, reazioni di ipersensibilità, crampi e cefalea, che a loro volta possono indurre comorbidità nel lungo periodo. La causa principale legata a queste complicanze è la difficoltà di adattamento della terapia dialitica prescritta alle condizioni fisiopatologiche del soggetto uremico. I modelli matematici studiati nell'ambito di questo lavoro sono stati sviluppati presso il Laboratorio di Meccanica delle Strutture Biologiche - LaBS del Politecnico di Milano, come strumento di supporto alla definizione della terapia dialitica cui il paziente deve essere sottoposto, così da limitare eventuali noti effetti collaterali. Il fine ultimo è quindi quello di identificare dei parametri paziente-specifici che siano in grado di descrivere il regime di scambi che si instaura durante una generica seduta dialitica in un soggetto uremico, a partire dalla conoscenza dello suo stato fisiopatologico iniziale. I dati in input ai modelli sono misurazioni cliniche raccolte presso i reparti dialisi dei centri ospedalieri di Lugano, Lecco, Como e Varese. Il modello matematico analizzato vede una divisione del problema in due parti: scambi di massa e scambi di volumi. Per gli scambi di massa si utilizza un modello bicompartimentale, per cui l'organismo viene suddiviso in compartimento intracellulare ed extracellulare. Gli scambi di volume vengono trattati secondo un modello tricompartimentale, costituito dal compartimento intracellulare, interstiziale e plasmatico. I parametri paziente-specifici che modulano le equazioni del modello sono: k, ovvero l'indice di permeabilità della membrana cellulare per il singolo soluto, espresso in L/s; rho, il parametro adimensionale che rappresenta la permeabilità della parete capillare, condiziona la variazione del volume plasmatico e conseguentemente la concentrazione dei soluti. A differenza di k ed eta è un indice globale e non viene ottimizzato per ogni soluto; eta, è indice della capacità di estrazione del dializzatore rispetto al singolo soluto, e consente di modulare il contributo convettivo al flusso di soluti attraverso la membrana del dializzatore. Il primo modello analizzato prevede l'ottimizzazione di un'opportuna criterion function, definita come la somma degli errori pesati commessi sui soluti in corrispondenza degli istanti orari intradialitici. L'ottimizzazione consiste nella minimizzazione della suddetta funzione, che avviene facendo variare i parametri paziente-specifici all'interno di intervalli prestabiliti. Al termine del processo iterativo di ricerca del minimo si individua il set di parametri che meglio simula l'andamento del volume ematico e delle concentrazioni cliniche dei soluti. Il modello analizzato che sfrutta il metodo ai minimi quadrati, implementato completamente in MATLAB®, è stato oggetto di revisione e ottimizzazione nell'ambito del presente lavoro. Si è intervenuti al fine di riallineare il dato clinico del volume ematico con quello simulato, e aggiornarne la modalità di calcolo dell'errore. Si è quindi effettuata una rianalisi delle performance del modello ai minimi quadrati in modalità descrittiva e in modalità predittiva a breve termine. Dopodiché è stata effettuata un'analisi predittiva a lungo termine. Il secondo modello analizzato basa l'identificazione dei parametri paziente-specifici sull'inferenza bayesiana: noto il modello matematico che descrive il fenomeno oggetto di studio, estrapola delle possibili distribuzioni di probabilità associate ai parametri da cui il modello stesso è regolato. In altre parole, noti gli andamenti delle variabili di stato (volumi, masse...) generati da una prima stima dei parametri estratta da letteratura, l'inferenza bayesiana permette di ottenere dei campioni di parametri che possono aver generato le variabili di stato. Le distribuzioni di probabilità associate ai parametri da ricercare sono state identificate come riportato di seguito: eta(s): densità uniforme con minimo valore pari a 0 e valore massimo pari a 1, per ogni soluto s; k(s): densità Gamma con valore medio uguale a 2,5*10-3 L/s per il sodio, 3,3*10-3 L/s per il bicarbonato, 1,3*10-3 L/s per l'urea, 1,3*10-4 L/s per la creatinina, 1,67*10-4 L/s per gli altri soluti. La deviazione standard è uguale al 10% dei rispettivi valori medi per ogni soluto; rho: densità Gamma con valore medio pari a 1 e deviazione standard pari a 0.1. Il modello analizzato con inferenza bayesiana è stato discretizzato a partire dal modello matematico di partenza, con metodo di Runge-Kutta del 4^ ordine. Il modello inferenziale così definito è stato sviluppato in STAN, tramite l'interfaccia di R, impostando un numero di iterazioni pari a 1700, di cui 750 di warm-up. Le distribuzioni di probabilità a posteriori associate ai parametri ottenute dallo studio inferenziale, vengono poi date in input allo stesso modello implementato in MATLAB® al fine di verificarne l'effettiva capacità descrittiva e predittiva. I risultati ottenuti consentono di confermare quanto era stato concluso dal precedente lavoro: il modello ai minimi quadrati restituisce output coerenti con le misurazioni cliniche ed offre buone prestazioni sia in modalità descrittiva che in modalità predittiva, con errori che sia attestano al di sotto del 10%. In modalità predittiva a lungo termine dato l'esigua quantità di dati effettivamente disponibili all'analisi, sarebbe necessario effettuare ulteriori analisi al ne di confermare quanto emerso da questa analisi preliminare. Per quanto riguarda l'approccio bayesiano i risultati portano ad affermare che ad oggi il suddetto approccio non sia ancora utile alla definizione di parametri-paziente specifici per soggetti uremici. A meno del parametro rho che permette di simulare l'andamento del volume ematico con errori comparabili al modello ai minimi quadrati, i restanti parametri non risultano adeguatamente stimati, portando ad errori molto al di sopra del 10%. Inoltre non si riscontrano differenze tra i risultati ottenuti con lo studio STAN_0 e i successivi studi, pertanto ciò che si può affermare è che un aggiornamento delle priors, così come studiato, non porta ad un miglioramento delle performance dell'approccio bayesiano.