Integrazione di ecocardiografia 3D e 4D-flow MRI per l'analisi della fluidodinamica nel ventricolo destro in presenza di ipertensione polmonare

Introduction The pulmonary hypertension (PH) is a degenerative pathology that affects the heart and the arteries of the pulmonary circulation. It is diagnosed when the mean pulmonary pressure (mPAP) is higher than 25 mmHg at rest. The increased pulmonary pressure causes vessels and right ventricle remodelling, reducing the vascular arterial compliance. The progression of this pathology reduces the functionality of both right and left ventricles, and heart valve disease can arise. The early phases of PH may be asymptomatic, being the majority of the patients being diagnosed only at late stages. This is partly due to the clinical procedure employed for the diagnosis of the pathology, based on cardiac catheterization, and, thus, highly invasive. The principal parameters examined are the pulmonary arterial pressure (mPAP) and the vascular pulmonary resistance (PVR). Nowadays, new diagnostic procedures are being investigated in order to reduce the invasivity of cardiac catheterization while increasing the timing of the diagnosis. In this regard, the echocardiography, the magnetic resonance imaging (MRI), and the phase-contrast MRI (PC-MRI) permit to study not only the morphologic characteristics of the right ventricle and the pulmonary artery, but the fluid dynamic ones as well. In particular, the 4D-Flow imaging allows to determine new clinical indexes associated with PH, such as mean and maximum blood velocity reduction (a phenomenon highly evident in systolic phase), the decreased arterial compliance due to the relative variation of the pulmonary vessel between systole and diastole, and the increased vorticity in the ventricle during E and A peaks in diastole.Yet, besides the high diagnostic potentialities of 4D-Flow imaging, this technique presents a limited applicability in clinical routine, mostly due to the complex post-processing imaging steps required. In the literature, different softwares involve the fluid dynamic analysis, as well as several studies concern the aortic and left ventricle districts. However, studies regarding the fluid dynamic of the right ventricle and pulmonary district are spare, especially if involving the PH pathology. The aim of this work is to propose a repeatable model for the fluid dynamic analysis of the right ventricle, based on MRI imaging and 3D echocardiography. The proposed method requires the generation of a patient-specific model of the right ventricle, employed as a ROI for the extraction of 4D-Flow data in the region of interest. Through the development of a Matlab (The MathWorks, Inc., Natick USA) tool, the determined data are further elaborated, so that velocity, cardiac output, and shear stressed are calculated on right ventricle wall. The methodology developed has been tested on a 4 patients sample affected by PH-LHD. Materials and methods All the images applied in this work were acquired by I.R.C.C.S. Policlinico San Donato (Via Morandi 30, San Donato Milanese, Milano, Italy). The 3D echocardiography was performed with iE33 machine (Philips, Amsterdam, The Netherlands), and the images were elaborated with TomTec (TomTec Imaging System, Unterschleissheim, Germany) to obtain a triangulated surface of the right ventricle. Magnetom Aera (Siemens, Erlangen, Germany) machine with a filed of 1.5 T was used to get MRI and 4D-Flow images. Proper values of VENC were set to get the cartesian component of the velocity field (v_x, v_y e v_z). The E3D model is applied as a mask to export the velocity field only on the ventricular right chamber, reducing the amount of data to be post-processed. This goal is achieved through co-registration of the E3D model on the MRI slices. This operation requires the user to select some anatomical points on both dataset images (apex, tricuspid valve and pulmonary valve centres) and apply roto-translation matrixes. The E3D model of the right ventricle is more precise on the tricuspid valve plane rather than on the pulmonary one and the co-registration process can generate mismatches from the real anatomical structures. For this reason, an optimization algorithm is implemented to improve the E3D model position. First, the algorithm minimizes the curvature error of the intraventricular septum wall between the E3D model and one medial MRI slice detected by the user. Secondly, the E3D model is deformed by means of active shape modelling method. The E3D model identifies a time-dependent ROI to be applied on the 4D-Flow scanned volume. The velocity field is processed to represent streamlines and flow rate curves along the cardiac cycle. The velocity components on the medial wall of the ventricle are computed by linear interpolation. Those velocity values are applied to computed WSS on the ventricular wall. Results 4 subjects affected by PH-LHD with left ventricle ejection fraction (LV EF) lower then 40% have been included in this analysis. Due to the number of patients enrolled, this thesis does not want to define new clinical indexes related to PH; instead, it focuses on applicability and reproducibility of the proposed method. The registration process of the E3D model is assessed by means of point geometrical distance between the E3D model and the manual segmentation of the right ventricle performed on MRI slices. Manual segmentation is performed at end systolic and end diastolic frame; thus, distance comparison is available only at those time instants. The registration process reduces the computed distances at the intraventricular septum level, with an average value of 5 mm. Moreover, distances are more uniformly distributed on the middle region of the ventricular wall. Points with a distance lower than the mean go from 20 ÷ 30% to 50 ÷ 67%, depending on the subject and the frame of analysis. The ASM process seems to be effective not only on the anterior and posterior ventricular walls, but also on the lateral sides, improving the position of the outflow track. Flow rates across tricuspid valve (TV) and pulmonary valve (PV) is computed. Three different methods are compared, exploiting the area definition of the valve through three different datasets: E3D model, CINE-MRI images and 4D-Flow, which is used as the reference standard). The pulmonary flow rate computed from the E3D model underestimates the reference trans-valvular flow by 50%, reaching a value of 9.37 l/min against 17.34 l/min. Through the TV, flow rates computed with the three methodologies are comparable. Average WSS on the population study is 0.015 ÷ 0.017 Pa, with maximum values of 0.26 Pa in systole and 0.17 Pa in diastole. Maximum values are localized on the outflow/inflow track of the ventricular chamber. The WSS distribution is uniform on the intraventricular septum walls. Discussion and conclusion This master thesis proposes a novel segmentation method for the right ventricle and applies an innovative approach to compute WSS on the ventricular wall by means of computation fluid dynamics. The E3D model is applied as a ROI to analyse 4D-Flow images only on the selected region. This approach is semi-automatic, reducing operation time and inter/intra operator’s errors. Indeed, manual operation is limited to the definition of few anatomical points that are used for the co-registration procedure. The E3D model position is a good representation only of the medial side of the ventricular chamber. Indeed, during the first step of the registration process, the E3D model is rotated around the centre of mass to minimize the curvature difference of the intraventricular septum between the E3D model and the MRI slices selected. This operation causes mismatch of the E3D pulmonary valve plane compared to the anatomical point identified on MRI. For this reason, the pulmonary flow rate is underestimated by 50% compared to reference values. The mismatch is less evident and sharped on the tricuspid valve, due to lower blood velocity and co-registration process definition. Although WSS values cannot be compared with other reference values in literature, the proposed method can be extended on larger number of diseased and healthy patients. This test will allow to define new clinal indexes for the PH classification and diagnosis. The present method was applied to all the enrolled patients with positive results: no conditions were met that made the model ineffective. The segmentation process with the 4D-Flow fluid dynamic analysis can be exploited to investigate other cardiovascular pathology or structure, such as the left ventricle or the atria. The deformed E3D model can also be applied to cinematic or structural computational analysis.

Introduzione L’ipertensione polmonare (PH) è una patologia degenerativa che colpisce il cuore e le arterie della circolazione polmonare e viene diagnosticata quando la pressione polmonare arteriosa media (mPAP) supera un valore di 25 mmHg a riposo. L’aumento della pressione polmonare causa il rimodellamento dei vasi e del ventricolo destro aumentando la resistenza vascolare e riducendo la compliance arteriosa. Se questa condizione si prolunga nel tempo, le funzionalità del ventricolo destro e sinistro peggiorano con l’instaurarsi di valvulopatie. Agli stadi iniziali della patologia la PH è asintomatica e viene diagnosticata solo quando l’ipertensione è già a uno stadio avanzato. Questo è in parte dovuto alla procedura clinica di diagnosi che, basandosi sul cateterismo cardiaco, risulta altamente invasiva. I principali parametri investigati sono la pressione nell’arteria polmonare (mPAP) e la resistenza vascolare polmonare (PVR). A causa dell’invasività della diagnosi, nuove tecniche di indagine vengono oggi studiate per permettere analisi cliniche di routine e migliorare la tempestività della prognosi. L’ecocardiografia, insieme alla risonanza magnetica (MRI) e alla risonanza magnetica a contrasto di fase (PC-MRI), permettono di investigare le caratteristiche morfologiche e fluidodinamiche del ventricolo e dell’arteria polmonare. Grazie soprattutto alla tecnica di 4D-Flow, oggi possono essere investigati nuovi indici clinici associati all’ipertensione polmonare come la riduzione della velocità media e massima del sangue (fenomeno particolarmente evidente in fase sistolica); la diminuzione della compliance arteriosa derivata dalla variazione relativa della sezione del vaso polmonare tra sistole e diastole; l’aumento della vorticità nel ventricolo durante i picchi E e A della fase diastolica. Nonostante le grandi potenzialità, la tecnica 4D-Flow ha un’applicazione limitata in ambito clinico a causa del complesso post-processing necessario per l’analisi dei dati. In letteratura esistono diversi software dedicati all’analisi fluidodinamica così come sono numerosi gli studi effettuati sul distretto aortico e sul ventricolo sinistro. Per contro, analisi relative alla fluidodinamica del ventricolo destro o nel distretto polmonare sono poche, soprattutto se relative alla patologia dell’ipertensione polmonare. In questo lavoro, si vuole fornire un metodo ripetibile per l’analisi fluidodinamica del ventricolo destro a partire da immagini di risonanza magnetica e di ecocardiografia 3D. Il metodo proposto prevede la generazione di un modello paziente-specifico del ventricolo destro utilizzato come ROI per estrarre i dati 4D-Flow nella regione di interesse. Attraverso lo sviluppo di un tool Matlab (The MathWorks, Inc., Natick USA) i dati estratti vengono rielaborati per calcolare velocità, portata cardiaca e sforzi di taglio sulla parete del ventricolo. Il modulo sviluppato è stato testato su una popolazione di 4 pazienti affetti da PH-LHD. Materiali e metodi Tutte le immagini utilizzate in questo lavoro sono state acquisite presso il I.R.C.C.S. Policlinico San Donato (Via Morandi 30, San Donato Milanese, Milano, Italia). Le immagini di ecocardiografia sono state acquisite con ecografo iE33 (Philips, Amsterdam, Paesi Bassi) e rielaborate tramite TomTec (TomTec Imaging System, Unterschleissheim, Germania) per ottenere una superficie triangolare del ventricolo destro. Per le immagini MRI, acquisite con ECG-gating prospettico, è stato utilizzato un macchinario Magnetom Aera (Siemens, Erlangen, Germania) da 1.5 T. Nelle immagini 4D-Flow, per ognuna delle 3 direzioni di codifica del flusso, è stato impostato un opportuno valore di VENC e vengono ricavate le componenti cartesiane (v_x, v_y e v_z) e il modulo della velocità. Il modello E3D viene utilizzato come maschera per esportare i dati di velocità 4D-Flow solo nella regione ventricolare. Il modello E3D viene quindi co-registrato sulle immagini MRI in modo che i due sistemi di riferimento coincidano. Questa operazione viene eseguita tramite operazioni di roto-traslazione, selezionando alcuni punti anatomici di riferimento (centro valvola polmonare, centro valvola tricuspide e apice) sui due dataset di immagini. L’ecocardiografia 3D applicata al ventricolo destro è più fedele a livello della valvola tricuspide che non sul tratto di uscita della valvola polmonare. Per questo motivo si introduce un algoritmo volto a ottimizzare la posizione del modello E3D nel sistema di riferimento MRI. L’algoritmo prevede prima l’allineamento della curvatura del setto intraventricolare utilizzando una slice mediale come riferimento. In un secondo passaggio viene applicato un metodo di active shape modelling per deformare il modello secondo il livello di grigio delle slice MRI. Il modello E3D viene utilizzato per definire una ROI tempo-dipendente nel volume di acquisizione del 4D-Flow. Il campo di velocità estratto viene rielaborato per permettere la visualizzazione delle linee di flusso e il calcolo della portata attraverso la valvola polmonare e tricuspide. Il campo di velocità del 4D-Flow viene interpolato su tutti i punti del modello appartenenti alla zona centrale del ventricolo (escludendo la zona apicale e quella basale). Le velocità alla parete vengono utilizzate per il calcolo degli sforzi di taglio (WSS) che si generano nel ventricolo durante le varie fasi del ciclo cardiaco. Risultati I soggetti considerati nell’analisi sono affetti da PH-LHD, con una riduzione della frazione di eiezione del ventricolo sinistro inferiore al 40%. A causa del limitato numero di pazienti analizzati, il presente lavoro si occupa di verificare l’efficacia e la riproducibilità del metodo sviluppato, piuttosto che estrarre indici clinici relativi alla diagnosi dell’ipertensione polmonare. Per valutare l’efficacia del processo di generazione della ROI, vengono calcolate le distanze geometriche tra il modello E3D e la segmentazione manuale dell’area ventricolare sulle immagini MRI: ad ogni nodo del modello E3D viene associato il punto più vicino della segmentazione manuale e se ne calcola la distanza. In questo lavoro, il confronto viene fatto solo agli istanti telediastolici e telesistolici. Il processo di posizionamento del modello E3D sviluppato permettere di uniformare le distanze calcolate soprattutto nella regione del setto intraventricolare con una media calcolata di 5 mm. I punti del modello E3D con una distanza inferiore alla media passano da 20 ÷ 30% al 50 ÷ 67% in base al soggetto e all’istante temporale di analisi. Il processo ASM risulta particolarmente efficace sulla parete anteriore e posteriore del ventricolo, ma anche nelle zone laterali, migliorando la posizione del tratto di uscita della valvola polmonare. La portata attraverso la valvola polmonare e tricuspide viene calcolata utilizzando diversi metodi, in cui le aree valvolari di riferimento vengono raccolte da diverse tipologie di immagini: il modello E3D, le slice MRI e le immagini 4D-Flow (utilizzate come parametri di riferimento). A livello della valvola polmonare, la portata calcolata a partire dal modello E3D sottostima il flusso trans-valvolare di circa il 50% fornendo un valore medio di 9.37 l/min contro i 17.34 l/min di riferimento. Il flusso attraverso la valvola tricuspide è descritto da un andamento comparabile nei tre modelli, fatta eccezione per i valori di picco registrati. Il valore medio dei WSS sulla popolazione analizzata è nell’intorno di 0.015 ÷ 0.017 Pa, con valori massimi di 0.26 Pa in fase sistolica e 0.17 Pa in fase diastolica. I valori maggiori si concentrano in corrispondenza del tratto di uscita/ingresso del ventricolo, con una distribuzione uniforme in corrispondenza del setto intraventricolare. Discussione e conclusione La novità del presente lavoro risiede sia nel metodo di segmentazione che nel calcolo dei WSS nel ventricolo destro secondo un approccio di fluidodinamica computazionale. L’utilizzo del modello E3D come ROI per analizzare le immagini 4D-Flow permette un approccio semi-automatico di segmentazione riducendo i tempi e gli errori inter e intra operatori. L’intervento manuale dell’utente è limitato alla selezione dei punti di riferimento per la procedura di co-registrazione. La posizione del modello risulta fedele nelle zone mediali del ventricolo non in quelle apicali e basali. In particolare, la rotazione intorno al baricentro necessaria per l’allineamento del setto intraventricolare ha come effetto quello di disallineare la posizione della valvola polmonare rispetto ai punti di riferimento selezionati in fase di co-registrazione. Per questo motivo il flusso attraverso la valvola polmonare viene sottostimato del 50% rispetto agli indici di riferimento. A livello della valvola tricuspide gli effetti sono meno visibili, sia per le minori velocità in fase diastolica sia per il processo di co-registrazione che utilizza il centro valvola tricuspide come punto di rotazione. Sebbene i valori di WSS calcolati secondo questo approccio non possano essere confrontati con altri dati analoghi, questo lavoro presenta un metodo innovativo che potrebbe essere esteso su una popolazione più vasta includendo anche pazienti sani, in modo da promuovere i valori di WSS come indici clinici di rilievo per la diagnosi di ipertensione polmonare. L’approccio sviluppato è stato applicato con successo su tutti i pazienti analizzati senza incontrare condizioni particolari che impedissero il suo utilizzo. Il presente metodo di segmentazione e di analisi fluidodinamica con 4D-Flow si presta anche a studiare altre patologie cardiovascolari, includendo anche altri distretti cardiaci quali il ventricolo sinistro o gli atri. Il modello E3D deformato potrebbe anche essere applicato per analisi computazionali cinematiche o strutturali.