Fricke-based gel for radiation therapy dosimetry: characterization and applicability

Nowadays, an accurate and precise determination of the complete dose delivered to patients undergoing radiotherapy has acquired paramount importance. The increasing complexity of modern radiotherapy treatments has introduced novel dosimetrical challenges, arising the exigency to properly and accurately verify the treatment plans in order to evaluate and minimize doses to healthy tissues. Most of the commercially available clinical reference dosimeters measure 1D/2D dose distributions (e.g. ion chambers, TLDs, OSL, EBT, etc.) and present severe disadvantages, for modern radiotherapy applications. They calculate the 3D dose distribution by means of a proper mathematical manipulation of the 1D/2D experimental data. Nowadays, chemical gel dosimeters are the unique promising tools to obtain experimental 3D measurements of the absorbed dose. In fact, the gel matrix allows the 3D dose map evaluation. In particular, the Fricke gel dosimeter (object of this Ph.D. thesis) relies on the dose dependent oxidation of Fe2+ ions, dispersed in a tissue-equivalent gel matrix, into Fe3+ ions. Thus, the dose can be evaluated by means of MRI (Magnetic Resonance Imaging) or UV-Vis optical analysis. This system presents several advantages that still today make it competitive with respect to other systems, such as: easy preparation, low cost, 3D, sensitivity, easily shapeable phantom and modifiable chemical composition for specific applications. Anyhow, few open issues still need to be overcome. In particular, the diffusion of the Fe3+ ions within few hours from irradiation could affect the evaluation of the 3D dose map. For this reason, several Fe3+ selective ligands have been tested, but diffusion remains the main open issue to be faced. Nowadays, the reference ligand is the Xylenol Orange, which anyhow presents disadvantages correlated to optical artefacts. The repeatability of the system is a fundamental issue to be handled: for each preparation batch, a calibration need to be conducted. Moreover, since the calibration is volume dependent, only relative 3D dosimetry is possible. This Ph.D. research project aims at investigating some of the abovementioned open issues in order to attain a reproducible, accurate and sensitive tool for radiotherapy dosimetry applications. The final goal is the development of an optimized and standardized protocol, from preparation to analysis, for properly shaped phantoms to allow pre-treatment dosimetry. The experimental activities have been organized in three steps. Firstly, reference chemical compositions have been fully characterized. Different gel matrices and composition were tested to optimize the gel preparation. The studied systems were compared in terms of dosimetrical properties such as sensitivity, stability, dose resolution, accuracy and precision of the dose evaluation in the dose range of interest. A protocol was designed for small volume samples calibration from preparation to analysis, both optical and MRI. The evidenced dosimetrical properties proved to be independent on the size of the samples employed. Consequently, a qualitative correlation to big phantom dosimetrical properties is allowed. A method for a proper evaluation of the diffusion process was developed. Furthermore, basic science studies were conducted: i) on the absorption spectra and the complexation mechanism of the reference ligand XO; ii) on the role of the gel matrix in radical production. Subsequently, novel chemical compositions have been proposed for Fricke gel dosimeters in order to overcome the issues of the existing ones, such as Fe3+ diffusion, optical artefacts and reusability. A novel gel matrix has been introduced to investigate the reusability of the system. This matrix is a molecular thermoreversible gel, which liquefies at low temperature (below 7°C). In this way, the reduction of Fe3+ could be possible. Unfortunately, this matrix proved not to be suitable for dosimetrical applications due to a fast spontaneous oxidation of the Fe2+. An innovative Fe3+ ligand was designed thanks to a longstanding collaboration with the RadChemLab (Università di Pavia) in order to be highly pure and selective for Fe3+ ions, and to be functionalized to the PVA gel matrix, thus reducing the diffusion process. The obtained results have demonstrated the high purity and Fe3+ selectivity, a satisfactory sensitivity for both optical and MRI analysis for the system prepared with this ligand, a diffusion coefficient comparable to the XO system. Finally, the optimal chemical compositions and protocols were tested for specific applications: SRS RT dosimetry and skin-dose evaluation. As regard to SRS pre-treatment verification, 2D relative dosimetry was conducted with respect to standard EBT3 films. The system proved to be suitable for SRS pre-treatment dosimetry, meeting the 3%/3mm criteria. Layers were employed for skin-dose measurements. The system composition was modified in order to accurately and precisely measure dose down to few cGy. Results are promising and in-vivo tests are planned. The results of this Ph.D. research decisively proved that Fricke gel dosimeters are still promising tools for several dosimetrical applications.

Negli ultimi anni, un’accurata e precisa determinazione della dose impartita a pazienti di radioterapia ha assunto un’importanza notevole. L’incremento della complessità dei moderni trattamenti radioterapici ha introdotto nuove sfide dosimetriche, tra cui l’esigenza di verificare accuratamente i piani di trattamento per valutare e minimizzare la dose impartita ai tessuti sani. La maggior parte dei dosimetri di riferimento disponibili commercialmente (es: camera a ionizzazione, TLDs, OSL, EBT, etc.) misurano distribuzioni di dose 1D e 2D e presentano notevoli svantaggi per quanto concerne le moderne applicazioni radioterapiche. Ad oggi, i dosimetri chimici a gel sono l’unico strumento in grado di fornire una misura sperimentale 3D di dose assorbita. Infatti, la matrice di gel consente la valutazione della mappa di dose 3D. In particolare, i dosimetri a gel di Fricke (oggetto di questa tesi di Ph.D.) si basano sull’ossidazione dose dipendente di ioni Fe2+, dispersi nella matrice gel tessuto-equivalente, a ioni Fe3+. Quindi, la dose può essere valutata mediante MRI (Magnetic Resonance Imaging) o analisi ottica UV-Vis. Questo sistema presenta notevoli vantaggi che lo rendono competitivo rispetto ai concorrenti, tra cui: semplice preparazione, basso costo, tridimensionalità, sensitività, facilità di produzione di fantocci sagomabili, composizione modificabile per applicazioni specifiche. Allo stesso tempo, esistono alcuni problemi non ancora risolti. In particolare, la diffusione degli ioni Fe3+ entro poche ore dall’irraggiamento potrebbe inficiare la valutazione della mappa di dose 3D. Per questa ragione, diversi leganti selettivi per ioni Fe3+ sono stati testati, ma la diffusione rimane il principale problema da superare. Ad oggi, il legante di riferimento è lo Xylenol Orange, che presenta comunque svantaggi correlati ad artefatti ottici. La ripetibilità del sistema è un aspetto fondamentale da affrontare: per ogni preparazione, si deve effettuare una calibrazione. Inoltre, dato che la calibrazione è volume dipendente, solo dosimetria 3D relativa è possibile. Questo progetto di ricerca Ph.D. mira ad investigare alcuni dei problemi irrisolti sopracitati in modo da ottenere uno strumento riproducibile, accurato e sensibile per applicazioni di dosimetria radioterapica. L’obiettivo finale è lo sviluppo di un protocollo standardizzato e ottimizzato, dalla preparazione all’analisi, per fantocci sagomati ad-hoc per consentire dosimetria pre-trattamento. Le attività sperimentali sono state organizzate in tre diversi passaggi. Innanzitutto, le composizioni chimiche di riferimento sono state completamente caratterizzate. Diverse matrici di gel e composizioni sono state studiate per ottimizzare la preparazione del gel. I sistemi studiati sono stati confrontati in termini di proprietà dosimetriche quali sensibilità, stabilità, risoluzione in dose, accuratezza e precisione nell’intervallo di dose di interesse. Un protocollo dalla preparazione all’analisi, sia ottica che MRI, è stato messo a punto per campioni di volume ridotto. Le proprietà dosimetriche si sono mostrate non dipendenti dalle dimensioni dei campioni. Conseguentemente, una correlazione qualitativa con le proprietà di fantocci di grandi dimensioni è consentita. Un metodo standardizzato per la valutazione del processo di diffusione è stato sviluppato. Inoltre, sono stati condotti studi di base: i) sugli spettri di assorbimento e sui meccanismi di complessazione del legante di riferimento XO; ii) sul ruolo della matrice gel nella produzione di radicali. Successivamente, nuove composizioni chimiche sono state proposte per dosimetri a gel di Fricke in modo da superare i problemi del sistema di riferimento, tra cui la diffusione di Fe3+, gli artefatti ottici e la riutilizzabilità. Una nuova matrice di gel è stata introdotta per valutare la riutilizzabilità del sistema. Questa matrice è un gel molecolare termoreversibile, liquido a temperature inferiori a 7°C. Così la riduzione degli ioni Fe3+ potrebbe essere possibile. Sfortunatamente, questa matrice non si è mostrata adatta per applicazioni dosimetriche per via di spontanea ossidazione degli ioni Fe2+. Un legante innovativo selettivo per ioni Fe3+ è stato sviluppato, grazie ad una collaborazione di lunga data con il laboratorio di Chimica delle Radiazioni dell’Università di pavia, così da avere un’elevata purezza di sintesi unita a selettività per ioni Fe3+ e essere funzionalizzabile alla matrice gel di PVA, in modo da ridurre il processo di diffusione. I risultati ottenuti hanno dimostrato l’elevata purezza e selettività, una soddisfacente sensibilità sia per analisi ottiche che MRI del sistema preparato con questo legante innovativo, unito ad un coefficiente di diffusione simile a quello del sistema XO. Infine, le composizioni chimiche e i protocolli ottimali sono stati studiati per alcune applicazioni specifiche: dosimetria SRS RT e valutazione di dose su pelle. Per quanto riguarda la verifica di SRS pre-trattamento, dosimetria relativa 2D è stata condotta e confrontata coi film EBT3 di riferimento. Il sistema si è mostrato adatto per dosimetria SRS pre-trattamento, soddisfacendo il criterio 3%/3mm. Inoltre, per misure di dose su pelle sono stati impiegati dosimetri in forma di strato. La composizione del sistema è stata modificata per misurare in maniera accurata e precisa valori di dose inferiore al cGy. I risultati sono promettenti e test in-vivo sono stati pianificati. I risultati di questa tesi Ph.D. hanno chiaramente dimostrato che i dosimetri a gel di Fricke sono ancora strumenti promettenti per diverse applicazioni dosimetriche.