Unravelling determinants of human ageing by exploiting high throughput epigenomics

In the last few years, epigenetics and, above all, DNA methylation have been disclosed as promising fields for the investigation of the underlying mechanisms responsible for ageing. The development of multiple DNAm age predictors unveiled the existence of innate epigenetic clock processes, that initiate, develop and maintain life, in which biological ageing is intricately woven. It has become clear that the identification of markers able to predict the functional capability of an individual or a tissue and its changes with age, are needed to understand, slow, halt or even reverse ageing. Taking advantage of the recently developed HumanMethylation450 platform, able to quantify the DNA methylation levels of 485512 genomic locations, we generated two predictive models. The first one, based on a machine learning approach, is able to predict an individual’s chronological age, starting from any tissue DNA methylation levels, with an accuracy that outperforms the current gold standard of epigenetic clocks. The second model allows the identification of rapidly or slowly ageing individuals, starting from the prediction of the average DNA methylation of only ten CpG sites highly associated with age. With this epigenetic signature we went beyond the usual DNAm age predictor, developing a direct epigenetic measure of biological ageing that may have a potential application in geroscience and even in the clinical field. Furthermore, we were able to identify genes that may promote epigenetic rejuvenation or accelerate ageing, applying our model to cancer tissues data (TCGA) and performing a quantitative trait loci analysis between the computed epigenetic age accelerations and somatic mutations, as they are frequently accumulated in tumours. A protein-protein interaction network was built and we identified a sub-network enriched in genes involved in the regulation of chromatin architecture, which we suggest as the major player in the ageing process. All things considered, our analysis led to the discovery not only of biomarkers of ageing, but also of biological processes that may represent the fundamentals of organismal ageing.

Negli ultimi anni, l’epigenetica si è affermata come promettente ambito di indagine per lo studio dei meccanismi sottesi all’invecchiamento. Lo sviluppo di molteplici predittori dell’età biologica, basati sulla metilazione del DNA, ha permesso l’identificazione di biomarker in grado di diagnosticare cambiamenti nelle capacità funzionali dell’organismo, che potrebbero rivelarsi utili per comprendere, rallentare, ostacolare o, persino, invertire il processo di invecchiamento. Grazie alla recente piattaforma HumanMethylation450, che permette di quantificare i livelli di metilazione presso 485512 siti del DNA, è stato possibile generare due modelli predittivi. Il primo, basato su un approccio di machine learning, è in grado di predire l’età cronologica di un individuo dai livelli di metilazione di qualsiasi tessuto, con un’accuratezza superiore rispetto all’attuale gold standard tra gli “orologi epigenetici”. Il secondo consiste in una signature epigenetica, che permette di identificare individui che invecchiano più rapidamente o lentamente, grazie alla predizione del valore medio di metilazione di soli 10 siti CpG. Con questo nuovo orologio epigenetico abbiamo compiuto un passo in avanti rispetto ai predittori già esistenti, sviluppando un metodo diretto di misura epigenetica dell’età biologica: tale predittore potrebbe trovare applicazione in “geroscienza” e in un contesto clinico. Inoltre, siamo stati in grado di identificare alcuni geni che potrebbero promuovere un ringiovanimento epigenetico o accelerare l’invecchiamento, applicando il nostro modello a campioni di tumore (TCGA) e svolgendo un’analisi quantitative trait loci tra valori di accelerazione dell’età epigenetica e mutazioni somatiche. Abbiamo costruito un network di interazione proteica che ha permesso di identificare un cluster arricchito in geni coinvolti nella regolazione della struttura della cromatina, che noi suggeriamo possa avere un ruolo fondamentale nei meccanismi sottesi all’invecchiamento. Infine, la nostra analisi ha condotto alla scoperta non solo di possibili biomarker dell’età epigenetica, ma anche di processi biologici che potrebbero essere all’origine del processo di invecchiamento.