Multimodal EEG-fMRI integration for the study of epileptic disorders

The term "multimodal imaging" is generally used in neuroscience to describe the combination of medical data obtained from different instruments and techniques, and nowadays it has become the basis of cognitive neuroscience studies in humans, since it is able to give us precise insights into brain functionalities and structures. In this context, simultaneous Electroencephalography (EEG) – functional Magnetic Resonance Imaging (fMRI) data acquisition is able to overcome the limits that these two modalities present separately, by permitting us to map and analyse, with high spatial resolution, whole-brain cerebral networks with hemodynamic activity related to evoked or spontaneous neuronal activity recorded on the scalp. The aim of this thesis was to evaluate sources and possible patterns of propagation of epileptic activity in four patients, using the information provided by simultaneous EEG-fMRI recordings. Data acquisition was carried out during resting state for all patients of the dataset, with the exception of a photosensitive subject for whom it was also performed during Intermittent Photic Stimulation (IPS). EEG and fMRI unimodal analyses were combined with an asymmetrical multimodal approach, referred to as EEG-informed fMRI analysis. This approach is based on the extraction of features of interest over the time course of EEG recordings of a subject, and on their use to establish constraints and guide the analysis of fMRI modality. The main objective is to overcome the specific spatial limitations of EEG technique, making possible to better estimate predictions on the subcortical and cortical events generated by the recorded EEG activity. The assumption at the basis of this approach is that changes of neuronal activity over time are coupled with fluctuations in the Blood Oxigena- tion Level Dependent (BOLD) signal during the whole course of the experiment. Since the dataset was composed of epileptic patients, the features of interest extracted from EEG recordings were the temporal information of the onsets of Interictal Event Discharges (IEDs), obtained by means of an automated algorithm created ad hoc. This algorithm represents one of the strongest points of this thesis, since the detection of IEDs in EEG recorded in the magnetic resonance environment is not straightforward and the development of semi-automatic methods of analysis is desirable. For each patient, the convolution between the selected IEDs and a mathematical model of hemodynamic response function, allowed to employ these events as regressors of interest in a General Linear Model (GLM) fMRI analysis, along with the confounding regressors of the movement parameters obtained through fMRI pre-processing steps. The effects of the interictal events on BOLD signal were investigated by making inference with a two sided t-test. The Regions of Interest (ROIs) showing a significant activation or response to these events and constituted by more than a certain number of voxels were saved and their corresponding BOLD time series extracted and analysed. The obtained spatial t-maps allowed us to investigate the cerebral areas of activations related to epilepsy. Once all the activation clusters were defined, it was then possible to perform a connectivity analysis by using Granger Causality Analysis (GCA), in order to study the causal influences and the flow of information between the different ROIs. The final result of these analyses gives an image of the connectivity patterns of neuronal networks correlated with different epilepsy types and, to this end, the concomitant EEG-fMRI recording can be used to observe functional variations of cortical networks that might otherwise not be clinically detectable. The study of the source of epileptic activity and its patterns of propagation find its most important application in the surgical treatment of epilepsy. In fact, EEG-fMRI analyses allows to estimate in a non-invasive way the epileptic source which can be then removed surgically, and represents a technique that, if made more reliable, could be used in the pre-operative phase to replace intracranial EEG.

Il termine "imaging multimodale" è generalmente utilizzato nelle neuroscienze per descrivere la combinazione di dati clinici ottenuti a partire da diverse tecniche, ed è oggi alla base degli studi cognitivi sull'uomo, in quanto in grado di darci una più precisa visione sull’anatomia e funzionalità delle diverse strutture cerebrali. In questo contesto, l'acquisizione simultanea di dati EEG – fMRI è in grado di superare i limiti che queste due modalità presentano separatamente, permettendo di mappare e analizzare, con elevata risoluzione spaziale, reti cerebrali con attività emodinamica correlata ad attività neuronale, evocata o spontanea, registrata sullo scalpo. Lo scopo di questa tesi è stato valutare e individuare le sorgenti e i possibili pattern di propagazione dell'attività epilettica in quattro pazienti, utilizzando le informazioni fornite da registrazioni simultanee di EEG- fMRI. Per tutti i pazienti del dataset l’acquisizione dei dati è stata effettuata durante lo stato di riposo, ad eccezione di un soggetto fotosensibile per il quale l'acquisizione è stata eseguita anche durante Stimolazione Luminosa Intermittente (SLI). Le analisi unimodali EEG e fMRI sono state combinate con un approccio multimodale asimmetrico, che prende il nome di analisi EEG-informed fMRI. Questo approccio si basa sull'estrazione nel tempo di caratteristiche di interesse nei segnali EEG di un soggetto e sul loro utilizzo per la definizione di vincoli con cui guidare l'analisi dei dati fMRI. L’obiettivo principale di questo approccio è quello di superare i limiti spaziali specifici della tecnica EEG, rendendo possibile una migliore stima e previsione degli eventi corticali e sub-corticali registrati tramite EEG. L'assunto di base è che le variazioni nel tempo di queste caratteristiche sono accoppiate con fluttuazioni del segnale BOLD (Blood Oxygenation Level Dependent) durante l'intero corso dell’esperimento. Dal momento che il dataset è composto da pazienti epilettici, le caratteristiche di interesse estratte dalle registrazioni EEG hanno riguardato le informazioni temporali legate alla manifestazione di eventi interictali, la cui estrazione è avvenuta mediante un algoritmo automatizzato creato ad hoc. Questo algoritmo rappresenta uno dei maggiori punti di forza di questo lavoro di tesi, poiché la detezione di eventi interictali tramite EEG registrato all'interno dell'ambiente di risonanza magnetica non è di immediata risoluzione, e lo sviluppo di metodi di analisi semi-automatica è auspicabile. Per ogni paziente, la convoluzione tra gli eventi interictali così individuati ed un modello matematico rappresentante la risposta emodinamica, ha permesso di utilizzare questi eventi come regressori di interesse in un'analisi fMRI con General Linear Model (GLM), insieme a regressori confondenti relativi a parametri di movimento ottenuti durante le fasi di pre-elaborazione dei dati fMRI. Gli effetti degli eventi interictali sul segnale BOLD sono poi stati studiati facendo riferimento a un t-test. Le principali Regioni di Interesse (Regions of Interest, ROI) che presentavano una risposta significativa a questi eventi sono state salvate, e le relative serie temporali BOLD estratte e analizzate. Le mappe spaziali statistiche così ottenute ci hanno permesso di localizzare le aree cerebrali di attivazione correlate all'epilessia. Una volta definiti tutti i cluster di attivazione relativi ad eventi epilettici, è stato quindi possibile eseguire un'analisi di connettività utilizzando la Granger Causality Analysis (GCA), al fine di studiare le influenze causali e il flusso di informazioni tra le diverse ROI definite. Il risultato finale di queste analisi fornisce un'immagine dei pattern di connettività in reti neuronali correlabili con eventi epilettici e, a tal fine, la concomitante registrazione EEG-fMRI può essere utilizzata per osservare variazioni funzionali di reti corticali che altrimenti potrebbero non essere rilevate clinicamente. Lo studio della sorgente di attività epilettica, nonché dei possibili pattern di propagazione trovano, in ultima analisi, un'applicazione estremamente utile nel trattamento chirurgico dell'epilessia. Infatti, l'analisi EEG-fMRI permette di stimare in maniera non invasiva la sorgente epilettica da rimuovere poi chirurgicamente. Questa tecnica quindi, se resa più affidabile, potrebbe essere utilizzata nella fase pre-operatoria in sostituzione dell’EEG intracranico.