Effects of bronchopulmonary dysplasia on respiratory control, mechanics and energetics in preterm newborns

Oggigiorno, la nascita pretermine, definita come parto che si verifica prima della 37esima settimana di gestazione, è la principale causa di mortalità neonatale e un notevole problema per la sanità in tutto il mondo in termini di morbilità e costi, con conseguenti complicazioni respiratorie e ripercussioni a lungo termine. I neonati pretermine sono frequentemente colpiti da malattie respiratorie causate dall’immaturità strutturale del loro sistema respiratorio, dalla mancanza di tensioattivo e dall’eccessivo spessore della membrana alveolo-capillare che impedisce il corretto scambio di gas. Tutte queste anomalie si traducono in una inadeguata funzionalità polmonare che può portare allo sviluppo di una malattia cronica chiamata displasia broncopolmonare (BPD). La BPD colpisce circa il 25% dei neonati pretermine che presentano almeno uno dei principali fattori di rischio che includono un’età gestionale inferiore a 32 settimane, basso peso alla nascita, necessità di ventilazione meccanica e somministrazione precoce di ossigeno. La BPD è una malattia multifattoriale associata all’arresto del processo di maturazione degli alveoli e alla compromissione dello sviluppo dell’interfaccia alveolo-capillare durante la vita fetale e nei primi mesi dopo la nascita, che causano inefficacia nello scambio polmonare di gas. Uno dei problemi principali nella descrizione della displasia broncopolmonare è l’inadeguatezza delle attuali definizioni a causa della loro incapacità di catturare la gravità delle condizioni di salute e i diversi fenotipi della malattia stessa. La recente definizione di BPD proposta dall’istituto di ricerca NICHD si basa sul fabbisogno di ossigeno del bambino e sul supporto respiratorio che egli necessita al 28esimo giorno dopo la nascita. Tuttavia, tali drivers possono dipendere da specifici target di ossigeno e dal protocollo clinico utilizzato nei diversi centri e possono condurre a diagnosi errate sulla gravità della disfunzione respiratoria e, di conseguenza, all’avvio di trattamenti che possono rivelarsi dannosi per il paziente. Identificare un metodo per valutare in modo più obiettivo e accurato la patologia respiratoria sin dai primi giorni di vita è fondamentale per scegliere trattamenti più specifici e appropriati, indipendentemente da una limitata situazione quotidiana del paziente e dalle differenze nei differenti target di SpO2 applicati nelle unità di terapia intensiva neonatale. A causa dei vari livelli di severità e fenotipi di questa patologia è richiesta la valutazione di numerosi fattori fisiologici. Questo studio, fa parte di un importante studio di ricerca clinica (PIFCO) finanziato da NHMRC e condotto presso il King Edward Memorial Hospital di Peth (WA), che mira a sviluppare metodi clinici per la caratterizzazione delle alterazioni funzionali che si verificano nei neonati pretermine a cui viene diagnosticata la displasia broncopolmonare per ottenere una più ampia comprensione di tale patologia. La valutazione della meccanica e del lavoro respiratorio, unitamente ad altri parametri come gli indici di variabilità del pattern respiratorio, possono offrire una valutazione oggettiva della malattia a partire dalla fase iniziale e considerando i suoi vari aspetti. Per estrarre questi parametri dall’andamento irregolare del respiro che caratterizza i neonati pretermine, sia in respiro spontaneo che in presenza di un supporto ventilatorio non invasivo, e determinare la loro relazione con lo sviluppo e la gravità della malattia polmonare cronica, è necessario acquisire ed elaborare segnali di flusso, volume e pressione implementando un sistema che possa essere facilmente utilizzabile dal medico in NICU e fornisca misure accurate in tempo reale. Sulla base dei problemi derivanti dall’inefficacia delle attuali definizioni di BPD nel guidare terapie di supporto alla ventilazione, il presente lavoro di tesi si concentra sullo sviluppo di un algoritmo che attraverso il processamento di diversi segnali fisiologici è in grado di identificare e selezionare respiri rappresentativi per l’analisi del pattern respiratorio e delle caratteristiche di variabilità inter-respiro e per il calcolo delle proprietà meccaniche al fine di classificare la situazione patologica dei neonati pretermine e personalizzare i loro trattamenti.

Nowadays, premature birth, defined as childbirth occurring before the 37th week of gestation, is the leading cause for neonatal mortality and a major health issue worldwide, in terms of morbidity and costs, resulting in breathing complications and long-term adverse consequences. Preterm infants are frequently affected by respiratory diseases caused by the structural immaturity of their respiratory system, the lack of surfactant and the thickness of the alveolar-capillary membrane that prevent the gas exchange from occurring correctly. All these anomalies result in a minimal pulmonary functionality that can lead to the development of a chronic lung disease called Bronchopulmonary Dysplasia (BPD). BDP affects approximately 25% of very preterm infants presenting at least one of the main risk factors that include a gestational age lower than 32 weeks, low birth weight, mechanical ventilation and early administration of oxygen. BPD is a multifactorial disease associated with arrested alveolarization and impaired alveolar-capillary maturation during both fetal and neonatal life resulting in inefficient pulmonary gas exchange. One of the main problem in describing BPD is the inadequacy of the current definitions, for their inability of capturing the severity and the different clinical phenotypes of the disease itself. The current NICHD definition of BPD is based on the oxygen requirement of the infant and the respiratory support at the 28th day after birth. However, this can depend on specific oxygenation targets and protocol of the clinical centers and can lead to incorrect conclusions on the severity of the respiratory disfunction and, consequently, to the initiation of harmful treatments. Identifying a method for evaluating in a more objective and accurate manner the respiratory impairment in early life is fundamental to choose more specific and appropriate treatments, independently from the daily patient situation and differences in the SpO2 target range in neonatal units. Because of different severity and phenotypes of this pathology, the assessment of several physiological factors is required. This study is part of a major NHMRC funded clinical research study (PIFCO) carried out at the King Edward Memorial Hospital in Perth (WA) that aims to develop clinical methods implementable in a bed-side approach for the characterization of functional alterations in preterm newborns with BPD to achieve a wider understanding of the disease. The assessment of respiratory mechanics and work of breathing, together with other parameters such as breathing pattern and variability indexes, can offer an objective evaluation of the disease starting from the initial phase of the pathology and considering its various aspects. To extract these parameters from the irregular pattern of spontaneous breathing or non-invasive ventilated infants and determine their relationship with the development and severity of the chronic lung disease, it is necessary to acquire and elaborate flow, volume and pressure signals implementing a system that can be easily exploitable by the clinician in NICU and provides accurate measurements in real time. Regarding all these issues arising from ineffectiveness of the current BPD definitions to guide ventilation support therapies, this work focuses on the development of an algorithm that, through the elaboration of several recorded signals, is able to identify and select acceptable breaths which will be used for the analysis of the breathing pattern and variability and for the mechanical properties computation, with the aim to classify the illness condition of preterm infants and customize their treatments.