Synthesis and characterization of PLGA-PEG and PCL-PEG copolymers as functional nanomaterials for glioblastoma treatment

This thesis is devoted to the synthesis and characterization of PLGA-PEG and PCL-PEG copolymers for their potential use as nanotherapeutics against Glioblastoma Multiforme (GBM). GBM is a strongly aggressive tumor affecting the Central Nervous System (CNS), which can be barely cured. The major difficulty in treating this type of disease is the presence of the Blood Brain Barrier (BBB), which limits the permeability of chemotherapeutic agents to the CNS. In the last decades, nanomedicine has arisen as new developing strategy to overcome the limits exhibited by the chemotherapy in treating tumors. Drug-loaded polymeric nanoparticles represent a new promising strategy for Glioblastoma treatment. This thesis focuses on the synthesis of different polyester-poly(ethylene glycol) copolymers; due to their biocompatibility, biodegradability and mechanical properties, these synthetic copolymers may be used for the preparation of nanocarriers as drug delivery systems. Firstly, commercial poly(lactic-co-glycolic acid) (PLGA) was PEGylated through carbodiimide chemistry and then the copolymer PLGA-PEG was conjugated with a maleimide group (MALE), thus obtaining a functional PLGA-PEG-MALE macromolecule. Secondly, an alternative approach based on the synthesis of a comb-like Poly(ɛ-caprolactone) (PCL)-PEG copolymer was investigated. PCL macromonomers were synthesized through Ring Opening Polymerization and polymerized through Atom Transfer Radical Polymerization (ATRP). Each step of synthesis and functionalization of both polymers was examined by NMR and GPC analysis. The results obtained for both polymeric materials were promising. All the reaction steps used to isolate the PLGA-PEG copolymer were well established and consolidated in order to generate nanoparticles in water. Focusing on PCL, ATRP must be developed in order to obtain a good controlled/living polymerization, so that the polymer functionalization can be carried out and the final assembly of the nanoparticles can be achieved as a future perspective.

Questa tesi si incentra sulla sintesi e la caratterizzazione di copolimeri di PLGA-PEG e PCL-PEG per il loro utilizzo come potenziali nanoterapici contro il Glioblastoma Multiforme (GBM). Il GBM è un tumore fortemente aggressivo che colpisce il Sistema Nervoso Centrale (SNC), di cui risulta difficile la cura. Il maggior ostacolo nel trattamento di questo tumore è rappresentato dalla Barriera Emato-Encefalica (BEE), la quale impedisce l’azione del chemioterapico. Negli ultimi decenni, la nanomedicina è emersa quale nuova strategia per far fronte alle limitazioni date dalla chemioterapia. Nanoparticelle polimeriche caricate con farmaco rappresentano una nuova strategia per il trattamento del Glioblastoma. Questa tesi si focalizza sulla sintesi di diversi copolimeri in poliestere-glicole polietilenico; grazie alla loro biocompatibilità, biodegradabilità e proprietà meccaniche, questi copolimeri sintetici possono essere utilizzati per la preparazione di nanocarrier come sistemi per il rilascio graduato di farmaco. In primis, l’acido poli(lattico-co-glicolico) (PLGA) è stato peghilato tramite chimica della carbodiimide ed in seguito il copolimero PLGA-PEG è stato coniugato con la Maleimide (MALE), ottenendo PLGA-PEG-MALE quale macromolecola finale. In secondo luogo, un copolimero basato sulla combinazione di poli(ɛ-caprolattone) (PCL)-PEG è stato analizzato. Il PCL è stato sintetizzato tramite la polimerizzazione per apertura di anello (ROP) ed in seguito polimerizzato tramite polimerizzazione radicalica per trasferimento atomico (ATRP). Ogni reazione svolta, di sintesi e di funzionalizzazione, è stata esaminata tramite analisi NMR e GPC. I risultati ottenuti per entrambi i materiali polimerici risultano essere promettenti. Tutte le reazioni utilizzate per ottenere il copolimero PLGA-PEG risultano definite e consolidate, al fine di poter creare nanoparticelle in acqua. Per quanto riguarda il PCL, la reazione di ATRP deve essere approfondita in modo da ottenere una buona polimerizzazione vivente e controllata, cosicché venga messa in atto la funzionalizzazione del polimero e si consideri la realizzazione di nanoparticelle quale prospettiva futura.