Asymmetry of cardiac and sympathetic baroreflex in healthy subjects and in amyotrophic lateral sclerosis patients

The baroreflex is a complex physiological mechanism aimed at the maintenance of the arterial pressure (AP) homeostasis, exploiting different branches. The cardiac BR (cBR) branch reacts to AP changes modulating the heart period (HP), while the sympathetic BR (sBR) one regulating the sympathetic activity. As a result of its inner functioning, BR reacts both to AP increases and decreases and the eventual different response of the BR to AP positive and negative variations is referred to as the BR asymmetry. Two analytical methods based on the spontaneous variability of HP and systolic AP have the potential to be exploited for the evaluation of the cBR asymmetry from spontaneous variability, namely the sequence (SEQ) method and the bivariate phase rectified signal averaging (PRSA) one. While the SEQ method has been proposed also for sBR sensitivity (sBRS) computation based on the spontaneous variability of muscle nerve sympathetic activity and diastolic AP, the PRSA method was never applied to sBRS computation. The aim of this thesis is to assess the asymmetry of cBR and sBR exploiting the SEQ method and adapting the PRSA one. Three different experimental protocols were analysed: i) young healthy subjects performing incremental tilt, to verify the effect of an orthostatic challenge on cBR and sBR asymmetries; ii) healthy subjects characterized by different ages performing active standing, to assess the effect of aging on cBR asymmetry; iii) amyotrophic lateral sclerosis (ALS) patients and age-matched healthy controls performing tilt, to assess the effect of a pathological condition, here ALS, on sBR and cBR asymmetries. The most important findings of this doctoral thesis are: i) the adaptation of the bivariate PRSA method to evaluate both the cBR and sBR asymmetries based on the spontaneous variability; ii) the SEQ and PRSA methods cannot be considered equivalent in the assessment of the BR asymmetry; iii) cBRS markers are modified by postural challenges and ALS; iv) sBRS markers are not affected by postural challenge and ALS; v) when assessed from spontaneous variations the asymmetric behaviour of sBR seems to be more evident than that of the cBR in young healthy subjects and this conclusion does not hold in the ALS patients; vi) the asymmetry of the cBR is linked to the HP variability asymmetry; vii) in ALS patients the sBR is more impaired than the cBR, but the cBR and sBR asymmetry indexes are uncorrelated with patients’ clinical features; viii) the HP variability asymmetry is linked to the functional status of ALS patients. All these results support the importance of measuring the asymmetry of BR over different branches. In addition, this thesis recommends the use of SEQ method for the BR asymmetry evaluation and the PRSA method for the traditional computation of BRS especially in pathological populations.

Il baroriflesso (BR) è un complesso meccanismo fisiologico, composto da diverse branche, il cui obiettivo è il mantenimento dell’omeostasi della pressione arteriosa (PA). La branca cardiaca del BR (cBR) reagisce a variazioni di PA modulando il periodo cardiaco, mentre la branca simpatica modulando l’attività simpatica. Per definizione, il BR risponde sia a variazioni positive che negative di PA; l’eventuale differenza di risposta del baroriflesso a queste due variazioni di PA è definita asimmetria del BR. Due differenti metodi di analisi basati sulla variabilità spontanea del periodo cardiaco e della PA sistolica, precisamente il metodo delle sequenze (SEQ) e il metodo bivariate phase rectified signal averaging (PRSA), hanno il vantaggio di poter valutare l’asimmetria del cBR. Mentre il metodo SEQ è stato adattato per la stima della sensitività del BR simpatico (sBR), basandosi sulla variabilità spontanea della PA diastolica e della muscle sympathetic nerve activity (MSNA, attività nervosa simpatica diretta ai muscoli), il metodo PRSA non è mai stato applicato alla valutazione del sBR. L’obiettivo di questa tesi di dottorato è la valutazione dell’asimmetria del cBR e del sBR mediante i due metodi SEQ e PRSA. Sono stati analizzati tre diversi protocolli sperimentali: i) soggetti sani sottoposti a tilt test graduale, al fine di verificare l’effetto di uno stimolo ortostatico sull’asimmetria del cBR e del sBR; ii) soggetti sani di età differenti sottoposti a test di ortostatismo attivo, per verificare l’effetto dell’età sull’asimmetria del cBR; iii) pazienti affetti da sclerosi laterale amiotrofica (SLA) e gruppo di controllo cosituito da soggetti sani sottoposti a tilt test, al fine di verificare l’effetto della SLA sull’asimmetria del cBR e del sBR. I risultati più importanti di questa tesi di dottorato sono: i) il metodo PRSA è stato adattamento con successo alla valutazione dell’asimmetria sia del cBR che del sBR; ii) i metodi SEQ e PRSA non sono equivalenti nella valutazione dell’asimmetria del BR; iii) lo stimolo posturale e la SLA modificano gli indici di funzionamento del cBR; iv) lo stimolo posturale e la SLA non modificano gli indici di funzionamento del sBR; v) l’asimmetria del sBR in soggetti sani, valutata tramite metodi di analisi basati sulla variabilità spontanea, è più evidente di quella del cBR; nei pazienti SLA questo risultato non è confermato; vi) l’asimmetria del cBR è legata all’asimmetria del periodo cardiaco; vii) nei pazienti SLA il sBR è più compromesso del cBR, ma gli indici di asimmetria del cBR e del sBR non sono correlati con le caratteristiche cliniche dei pazienti; viii) l’asimmetria del periodo cardiaco è legata allo stato funzionale dei pazienti SLA. I risultati presentati supportano l’importanza della valutazione dell’asimmetria del baroriflesso considerando differenti branche. Inoltre, questa tesi suggerisce l’utilizzo del metodo SEQ per la valutazione dell’asimmetria del BR e il metodo PRSA per la stima della sensibilità barocettiva nelle popolazioni patologiche.