Growth and active mechanics of glioblastoma : mathematical theory versus in-vitro experiments

This thesis focuses on the mathematical modelling of new biological phenomena driven by the chemo-mechanical feedbacks on in vitro tumor growth. The standard in-vitro experimental system model adopted in tumor biology is the Multicellular Tumour Spheroid (MTS), a self-organized layered structure that spontaneously aggregates in a medium filled with nutrients and under different condition of tonicity. The first part of this work has been developed in collaboration with the IFOM Laboratory. It concerns the development of experimental research activities investigating the in-vitro mechano-biology of a glioblastoma cell line and to the analysis of the experimental results through the development of ad hoc imaging techniques beyond the current state-of-the-art in literature. The second part of this work is devoted to the mathematical modeling of the mechano-biology of glioblastoma. A poroelastic model is proposed to describe the observed response of MTS during the in-vitro experiments. We describe the equilibrium across the macroscale boundary (spheroid border) accounting for an active stress contribution with the aim of reproducing the peculiar stress distribution observed in the experiments. In particular, the choice of the appropriate form of the active contribution is guided by a trial and error approach based on thermo-mechanical considerations. Moreover, we develop a model for the mechanical response of the cell that accounts for the actin fibres disposition in the bulk with the aim to describe the morphological transition observed for a single cell under external compression. In particular, investigating the crossover between hyperelastic deformation energies of two reference configuration (symmetric versus polarized) we unravel the key roles of active stress and fiber distribution on triggering a morphological transition after a critical external pressure.

Questa tesi si concentra sulla modellizzazione matematica di nuovi fenomeni biologici guidati dai feedback chemio-meccanici riguardanti la crescita tumorale in vitro. Il modello standard per la sperimentazione in vitro adottato nella biologia dei tumori è lo sferoide multicellulare (MTS), una struttura stratificata e auto-organizzata che si aggrega spontaneamente in un mezzo biologico ricco di sostanze nutritive e in condizioni diverse di tonicità. La prima parte di questo lavoro è stata sviluppata in collaborazione con il Laboratorio IFOM. Essa riguarda lo sviluppo di attività di ricerca sperimentale che studiano la meccano-biologia in vitro di una linea cellulare di glioblastoma e l'analisi dei risultati sperimentali attraverso lo sviluppo di tecniche di imaging ad hoc oltre l’attuale stato dell’ arte in letteratura. La seconda parte di questo lavoro è dedicata alla modellizzazione matematica della meccano-biologia del glioblastoma. Un modello poroelastico viene proposto per descrivere la risposta dello sferoide multicellulare osservata durante gli esperimenti in-vitro. Descrivendo l'equilibrio delle forze alla frontiera dello sferoide si tiene conto di un contributo di sforzo attivo allo scopo di riprodurre la peculiare distribuzione di stress osservata negli esperimenti. In particolare, la scelta della forma più appropriata del contributo attivo è guidata da un approccio trial and error basato su considerazioni termomeccaniche. Inoltre, sviluppiamo un modello per la risposta meccanica della cellula che tiene conto della disposizione delle fibre di actina nel substrato allo scopo di descrivere la transizione morfologica osservata per una singola cellula sotto compressione esterna. In particolare, studiando il crossover tra le energie di deformazione iperelastica di due configurazioni di riferimento (simmetrica versus polarizzata) sveliamo i ruoli chiave dello sforzo attivo e della distribuzione delle fibre nell'innescare una transizione morfologica in corrispondenza di una pressione critica esterna.