An agent-based model of atherosclerotic plaque development : toward a full coupling with a computational fluid dynamics model

Peripheral Artery Diseases (PADs) holds a high incidence worldwide with more than 200 million affected annually. Their etiology is mainly attributable to atherosclerosis, which preferentially develops in sites exposed to a disturbed fluid dynamics. These locations are typically characterized by low or oscillatory Wall Shear Stress (WSS), whose role in the pathogenesis of atherosclerosis has been extensively studied. Even though all the aspects of this association are not fully known yet, an athero-protective role has been attributed to high WSS, in contrast to the atherogenicity of low or oscillatory WSS. Mathematical models and computational simulations are powerful tools that can provide deeper insights into the complex, multi-factorial and multi-scale processes governing atherosclerosis and a subsequent guidance in the development and improvement of therapeutic strategies. In the present work, a computational framework was developed to simulate the process of atherosclerotic plaque initiation and progression in an idealized portion of a Superior Femoral Artery (SFA). An Agent-Based Model (ABM), locally simulating cellular, extracellular and lipid dynamics, was coupled to Computational Fluid Dynamics (CFD) simulations. Thus, a fully coupled ABM-CFD approach that integrates cellular behaviors and hemodynamics was developed. Starting from an idealized 3D model of SFA, CFD simulations provided the details on the WSS distribution, while an ABM, implemented on several 2D cross-sections of said 3D geometry, replicated the agent dynamics driving the physiologic or pathologic wall remodeling. Wall remodeling, in turn, affected both the vessel’s geometry and the flow/pressure pattern along and across the vessel’s wall, making necessary to couple back the ABM to the CFD to update the WSS distribution varying along with the geometrical changes. In this framework, the generation of the atherosclerotic plaque resulted from the pathological dynamics at the cell/tissue scale, triggered by hemodynamic atherogenic stimuli. The closeness of the ABM to the patho-physiological reality and its robustness were systematically tested, as well as the sensitivity of the model to the different hemodynamic alterations. Finally, the full coupled ABM-CFD framework was evaluated and a sensitivity analysis on the coupling time was performed to determine how often the two modules need to be coupled in order to draw a consistent analysis. In conclusion, the 2D ABM module finely replicated both the homeostatic condition of a healthy artery and the morphological/compositional changes associated with a pathological condition. Moreover, by coupling it with CFD simulations in a 3D geometry, the hemodynamic-geometry mutual influence was captured.

L’arteriopatia ostruttiva periferica, dall’inglese Peripheral Artery Disease (PAD), ha un’elevata prevalenza nel mondo, interessando più di 200 milioni di individui. L’insorgenza di tale patologia è da attribuirsi principalmente all’aterosclerosi, la quale si sviluppa preferenzialmente in aree esposte ad una fluidodinamica disturbata. Queste regioni sono tipicamente caratterizzate dalla presenza di uno sforzo di taglio, dall’inglese Wall Shear Stress (WSS), basso o oscillatorio, il cui ruolo nella patogenesi dell’aterosclerosi è ampiamente studiato. Nonostante non siano ancora noti tutti gli aspetti di tale associazione, è stato riconosciuto un ruolo atero-protettivo ad alti valori di WSS, contrariamente alla potenzialità aterogenica di valori di WSS bassi o oscillatori. I modelli matematici e le simulazioni computazionali sono strumenti dotati di alte potenzialità, che possono contribuire largamente alla comprensione dei meccanismi complessi, multi-fattoriali e multi-scala alla base dell’aterosclerosi, ed essere da guida nei processi di sviluppo e miglioramento di strategie terapeutiche. Nel presente lavoro, è stato sviluppato uno schema computazionale volto a simulare il processo di formazione e crescita della placca aterosclerotica in una porzione idealizzata dell’arteria superficiale femorale (SFA). Un Agent-Based Model (ABM), il quale localmente simula le dinamiche cellulari, extracellulari e dei lipidi, è stato accoppiato a simulazioni computazionali fluidodinamiche (CFD). È stato dunque sviluppato un approccio che, attraverso un completo accoppiamento ABM-CFD, integra comportamenti cellulari ed emodinamica. Partendo da un modello 3D semplificato di SFA, le simulazioni CFD hanno fornito i profili di WSS, mentre un ABM, implementato su una serie di sezioni 2D della suddetta geometria 3D, ha replicato le dinamiche degli agenti che guidano il ri-arrangiamento fisiologico o patologico della parete arteriosa. Tale rimodellamento, a sua volta, ha portato a modifiche nella geometria del vaso e di conseguenza nel pattern di flusso/pressione lungo e attraverso la parete, rendendo necessario il ri-accoppiamento dell’ABM con il modulo CFD per aggiornare la distribuzione di WSS secondo i cambiamenti geometrici. In questo modello, la placca aterosclerotica è stata generata come conseguenza delle dinamiche cellulari/tessutali patologiche, attivate da stimoli emodinamici aterogenici. Sono state sistematicamente testate la vicinanza dell’ABM alla realtà fisio-patologica e la sua robustezza, così come la sensitività del modello alle diverse alterazioni emodinamiche. Infine, è stato valutato lo schema di completo accoppiamento ABM-CFD ed è stata effettuata un’analisi di sensitività sul tempo di accoppiamento per determinare la frequenza con la quale i due moduli debbano essere accoppiati per condurre un’analisi consistente. In conclusione, l’ABM 2D ha finemente replicato sia la condizione omeostatica di un’arteria sana, sia i cambiamenti morfologici/composizionali associati ad una condizione patologica. Inoltre, accoppiando il presente ABM a simulazioni CFD in una geometria 3D, è stato possible cogliere l’influenza reciproca tra emodinamica e geometria.