A virtual laboratory for retinal physiology : a theoretical study of retinal oxygenation in healthy and disease

In ophthalmology, the available non invasive measurements often do not com- pletely answer the many questions arising from the complex anatomy and pathological scene of the ocular region. In light of this, mechanistic models may provide a tool to doctors and researchers to test clinical hypotheses with a quantitative approach. The present thesis work concentrates in the development of a sort of virtual physiological laboratory, reproducing the vascular and oxygenating mechanisms inside the retina. Precisely we describe: (i) the implementation of a steady state model for the retinal vascularization that takes into account passive mechanisms of the vessels, phenomenological autoregulation, compressibility of the arterioles and IOP elevation; (ii) a different implementation of the vascular model that takes into account two different configurations of the capillary plexi in the retinal circulation, as proposed in several clinical studies; (iii) a 1D steady state model of the oxygenation of the retina across the layered tissue, unidirectionally coupled with the vascular model to take into account the oxygen sources provided by the capillary plexi; (iv) a 2D steady state model of the oxygenation of the macular region. The first vascular model is used to test the existence of a possible mechanism of autoregulation in the venules [1]: the preliminar results of the model may suggest a possible autoregulatory effect of the venules; future models may take into account this mechanism to further investigate the problem. In the second part of the thesis, the proposed vascular and oxygenating models, together, allow us to simulate two possible vascular configurations (proposed in [2, 3]) of the retinal capillary plexi, testing them under intraocular pressure elevation and central retinal vein occlusion. The results, in agreement with clinical data [4, 5], may suggest the in series configuration of capillary plexi to better describe the physiology of the vascular retinal network. The macular model is used to isolate the contribution in the oxygenation of the retinal and choroidal circulation, in different layers and anatomical region of the macula: from the results, the retinal vasculature appears to be the major supplier of the middle regions of the retinal layers, but not to take part in the oxygenation of photoreceptors and of the foveal avascular region; the choroid instead seems to be responsible for the oxygenation of these regions: this may correlate localized problem of hypoxia with choroidal or retinal vascular insults. In conclusion, the results of this thesis demonstrate that the insight provided by mathematical modeling alongside clinical studies can improve the understanding of the anatomy and of the pathology, actively contributing to the development of medical treatments.

In Oftalmologia, le misure non invasive spesso non riescono a rispondere com- pletamente alle molte domande che la complessità dell’anatomia e della patologia dell’occhio fanno sorgere. Alla luce di ciò, i modelli meccanicistici possono fornire un importante strumento a ricercatori e dottori, al fine di testare delle ipotesi mediante un approccio quantitativo. Il presente lavoro di tesi si concentra sullo sviluppo di un laboratorio di fisiologia virtuale che riproduca i meccanismi vascolari e di ossigenazione all’interno della retina. Precisamente, vengono descritti: (i) l’implementazione di un modello stazionario per il sistema vascolare della retina, che tiene in considerazione i meccanismi passivi dei vasi sanguigni considerati, una implementazione fenomenologica dell’autoregolazione, la comprimibilità delle arteriole e l’aumento di pressione intraoculare; (ii) una differente implementazione del modello vascolare, in cui vengono prese in considerazione due diverse conformazioni dei distretti capillari, proposte in diversi studi clinici; (iii) un modello stazionario 1D dell’ossigenazione della retina attraverso la sua struttura a strati, unidirezionalmente accoppiato con il modello vascolare per tenere in considerazione le fonti di ossigeno costituite dai distretti capillari (iv) un modello stazionario 2D che descrive l’ossigenazione della regione maculare. La prima versione del modello vascolare è utilizzata per testare l’esistenza di un possibile meccanismo di autoregolazione nelle venule [1]: i risultati preliminari forniti dal modello, suggeriscono che ci possa essere un possibile meccanismo au- toregolatorio nelle venule; implementazioni future che tengano in considerazione questo meccanismo potrebbero studiare piu a fondo il problema. Nella seconda parte della tesi, il modello vascolare e di ossigenazione, insieme, vengono utilizzati per simulare gli effetti sull’emodinamica e sui profili di ossigeno, di due configurazioni vascolari (proposte in [2, 3]) dei capillari quando testate all’aumentare di pressione intraoculare e di occlusione venosa. I risultati, in accordo coi risultati clinici [4, 5], suggeriscono che l’implementazione in serie dei distretti capillari, meglio descrive la fisiologia del sistema vascolare nella retina. Il modello di ossigenazione all’interno della regione maculare è utilizzato per tentare di isolare il contributo all’ossigenazione fornito dalla circolazione della retina e del coroide, nei diversi strati della retina, e in diverse regioni anatomiche della macula: dai risultati, la vascolarizzazione della retina sembra contribuire in grande parte all’ossigenazione degli strati centrali della retina, ma non all’ossigenazione della regione foveale avascolare e dello strato dei fotorecettori; il coroide al contrario sembra essere responsabile dell’ossigenazione di queste regioni. Questi risultati possono aiutare a correlare problemi localizzati di ipossia con problemi vascolari al coroide o alla retina. In conclusione, i risultati ottenuti con questa tesi dimostrano che l’intuizione che viene fornita dai modelli matematici, combinata con gli studi clinici, può effettivamente migliorare la conoscenza che abbiamo dell’anatomia e della patologia, contribuendo attivamente allo sviluppo di trattamenti medici.