Electrochemical and fluid dynamical characterization of ciliary epithelium physiology : a multiscale approach

The ciliary epithelium (CE) is the primary site of aqueous humor (AH) production, which results from the combined action of ultrafiltration and active ionic secretion. The modulation of ionic secretion is an important target for drug therapy in glaucoma, therefore it is fundamental to identify the main factors contributing to it. Ion secretion is a mechanism involving different spatial scales, from ionic transporter to the eye level. Thus, a mathematical model for AH production needs to take into account more levels. In this thesis, we aim to investigate two of them: cellular level and ion transporter level. In particular, we make the first steps into the electrochemical and fluid dynamical characterization of ciliary epithelium physiology at both scales. In the first part of this thesis we review eye physiology, with emphasis on the mechanisms for AH production (Chapter 1). Then, in Chapter 2, we present existing modeling approaches at the eye, cellular and transporter levels that could be useful to derive new models. In the second part of the thesis, we develop new methods to model AH production. We derive a model for ion secretion at the cellular level studying two configurations of ion transporters across CE membranes (Chapter 3). Thanks to this model we are able to characterize the electrochemical and fluid dynamical baseline of a couplet of Pigmented and Non-Pigmented Epithelium cells. In Chapter 4, we develop and analyze new modeling tools at the ion transporter level. First, we generalize the Velocity-Extended Poisson-Nernst-Planck system of partial differential equations and we discuss its energy conservation. Then, from the 3D formulation, we derive a 1D model through an averaging technique. This model is therefore modified to take into account also active mechanisms in ion transporters. Finally, some future research directions are illustrated.

L'epitelio ciliare è il sito principale per la produzione di umore acqueo, il quale è frutto dell'azione combinata dei meccanismi di ultraflitrazione e secrezione attiva di ioni. La regolazione della secrezione attiva è un obiettivo importante per le terapie farmacologiche contro il glaucoma, quindi, è fondamentale identificare i fattori principali che contribuiscono ad essa. La secrezione di ioni coinvolge diverse scale spaziali, dal livello dei trasportatori ionici al livello dell'occhio. Di conseguenza, un modello matematico per la produzione di umore acqueo deve tenere conto di più livelli. Lo scopo di questa tesi è di approfondirne due: il livello cellulare e quello dei trasportatori ionici. In particolare, vengono fatti i primi passi per la caratterizzazione elettrochimica e fluidodinamica della fisiologia dell'epitelio ciliare ad entrambe le scale. Nella prima parte della tesi riassumiamo la fisiologia dell'occhio, approfondendo i meccanismi di produzione di umore acqueo (Capitolo 1). Poi, nel Capitolo 2, presentiamo i modelli esistenti ai livelli di occhio, cellula e trasportatori ionici, che potrebbero essere utili per la derivazione di nuovi modelli. Nella seconda parte della tesi, sviluppiamo nuovi metodi per modellizzare la produzione di umore acqueo. Deriviamo un modello per la secrezione ionica a livello cellulare, studiando due configurazioni di trasportatori che si trovano a cavallo delle membrane dell'epitelio ciliare (Capitolo 3). Grazie a questo modello, siamo in grado di caratterizzare la "baseline" elettrochimica e fluidodinamica di una coppia di cellule appartenenti all'epitelio pigmentato e non pigmentato. Nel Capitolo 4, sviluppiamo e analizziamo nuovi strumenti modellistici per il livello dei trasportatori ionici. Prima, generalizziamo il sistema di equazione alle derivate parziali "Velocity-Extended Poisson-Nernst-Planck" e ne discutiamo la conservazione dell'energia; successivamente, deriviamo, a partire dalle equazioni 3D, un modello 1D attraverso una tecnica detta "averaging". Questo modello viene poi modificato per tenere conto anche dei meccanismi attivi dei trasportatori ionici. Infine, illustriamo le future direzioni di ricerca.