Inverse probability of treatment weighting and bootstrap estimation of the variance : INVESTED trial

INVESTED trial is a randomized, double-blind, active-controlled, trial in which two different influenza vaccine doses are compared in reducing death or cardiopulmonary hospitalization in patients with a history of recent heart failure or myocardial infarction hospitalization. Patients will be assigned randomly to either a quadrivalent standard-dose or a trivalent high-dose for up to three influenza seasons in a randomization-once strategy. If they return for vaccination in subsequent seasons, they form non-randomized cohorts, rendering the standard analysis biased due to differential survivorship and dropout after the initial randomization. The goal of this work is to develop statistical procedures resulting in unbiased inference for non-random cohorts. An adjusted Kaplan-Meier estimator (AKME) is proposed, using inverse probability of treatment weighting (IPTW): for returning patients, the propensity score is the probability of remaining in the study until the end of the randomization season, and the weight is the inverse of the propensity score. A bootstrap estimator of the variance is proposed to account for the randomness in the propensity score. The IPTW method results in unbiased estimation of the treatment effect. The bootstrap variance estimator corrects for underestimation of the variance with the naïve estimator, generating confidence intervals with an approximately correct coverage.

INVESTED trial è uno studio aleatorizzato, in doppio cieco e con controllo attivo in cui due diverse dosi di vaccino per l'influenza vengono confrontate per ridurre morte o ospitalizzazione cardiopolmonare in pazienti con una storia recente di attacco cardiaco o infarto miocardico. I pazienti sono assegnati aleatoriamente o ad una dose standard quadrivalente o ad una dose elevata trivalente fino ad un massimo di tre stagioni influenzali, secondo una strategia una-volta-aleatorizzata. Se ritornano per la vaccinazione nelle stagioni seguenti, formano delle coorti non aleatorizzate che rendono le analisi standard distorte a causa delle diverse sopravvivenze e abbandoni dello studio dopo l'aleatorizzazione iniziale. L'obiettivo di questo lavoro è sviluppare procedure statistiche che rendano l'inferenza non distorta per le coorti non aleatorizzate. Viene proposto uno stimatore di Kaplan-Meier corretto, utilizzando la tecnica dell'inverse probability of treatment weighting (IPTW): per i pazienti che ritornano nelle stagioni successive, il propensity score è la probabilità di rimanere nello studio fino alla fine della stagione aleatorizzata, e il peso è l'inverso del propensity score. Si propone uno stimatore bootstrap della varianza che tenga in conto dell'aleatorizzazione nel propensity score. Il metodo IPTW fornisce una stima non distorta dell'effetto del trattamento. Lo stimatore bootstrap della varianza corregge la sottostima della varianza ottenuta con lo stimatore naïve, generando intervalli di confidenza con una copertura approssimativamente corretta.