Analisi dei pattern coordinativi del cammino in pazienti con sindrome di Down

Down Syndrome (DS) is a pathology caused by a chromosomal alteration, characterized by the presence of a third copy of chromosome 21. If in a healthy subject the genetic make-up sees the presence of 46 chromosomes per cell, 23 of maternal origin and 23 of paternal origin, in a person with Down syndrome chromosome 21 is instead present in triplicate, hence the second name with which this syndrome is known, "Trisomy 21". Besides presenting the common physical characteristics such as almond eyes, round face, flat feet and a contained height, this syndrome manifests itself with a variable delay in cognitive, physical and motor development. It is believed that most of the motor alteration is linked to biomechanical aspects such as ligamentous laxity, muscular hypotonia and flatfoot; all these factors lead the subjects with Down syndrome to actuate gait compensatory strategies. Using Gait Analysis (GA), walking principal motor patterns had been largely investigated, and it was demonstrated that spatio-temporal and kinematic parameters such as walking velocity, step length, step width and amplitude and temporal course of joint movements are significantly altered in DS patients. In particular, it was confirmed a reduction in velocity and stride length, an increased step width and a limited Range of Motion (ROM) in patients with Trisomy 21. Therefore, while considering the heterogeneity of the single subject way of walking, it can be said that there are specific characteristics of the gait of Down syndrome patients. GA makes it possible to identify the main functional impairments of the subjects under examination, however it does not provide immediate information on how the various body segments are coordinated. In literature, studies on kinematic strategies implemented by subjects with Down syndrome are not yet present, i.e. studies on joint synergies are lacking. In this regard, the present study, carried out in collaboration with the Motion Analysis Laboratory (MAL) of IRCCS San Raffaele Pisana in Rome, aims to investigate the motor patterns of walking function in patients with Down syndrome. The gait of 221 patients with Down syndrome aged between 6 and 46 years (mean age: 20.18±9.66 years) was analyzed and compared with that of 49 healthy subjects (Control Group, CG) aged between 5 and 42 years (mean age: 14.76±9.45 years). After collecting the anthropometric measures for each subject, the acquisition of the kinematics was carried out through an optoelectronic system (ELITE Systems 2002 and SMART-D, BTS SpA, Milan, Italy) that recorded the 3D coordinates of 22 passive markers positioned on the body of the subjects, according to the Davis protocol. For each subject, a gait cycle (defined by two heel-strikes) was extrapolated through a dedicated software (SMART Analyzer, BTS SpA, Milan, Italy). From the anthropometric measures and from the acquired kinematic data of markers, the trajectories of 14 landmarks were obtained: 6 joint centres and 8 anatomical landmarks. These data were subsequently processed in Matlab environment (Mathworks Inc., Natwick, USA). In a pre-processing phase, landmarks trajectories were filtered through a low-pass Butterworth filter (cut-off frequency=15 Hz), then they were re-sampled over 100 frames. A new reference system fixed on the subject was defined and the subtraction of the average posture was carried out in order to study postural changes with respect to the neutral position. Finally, landmarks coordinates have been normalized in order to minimize the anthropometric differences between the subjects. For each temporal frame, the landmark configuration was defined as "posture", so for each test a Pk matrix was defined containing all the postures of the k-th subject during a gait cycle. Once the Pk matrices of all subjects were assembled into a single Global Matrix P, this was analyzed through the Principal Component Analysis (PCA), obtaining three variables in output: the eigenvectors of the covariance matrix of P, also called Principal Components (PCs); the eigenvalues of the covariance matrix of P, which quantify the variance of each component; a set of time series (Scores), also called Principal Positions (PPs), which describe the time course of each component. Through the aforementioned variables, the Principal Movements (PMs) were reconstructed as PCs projections onto the principal positions. Finally, the second derivatives of the PPs have been calculated as an expression of movement control, and they were called Principal Accelerations (PAs). In a post-processing phase, in order to assess the contribution of each component on the global movement, the Relative Amplitude (RA) was calculated and, to quantify the amount of control dedicated to each pattern, the Root Mean Square (RMS) of the principal accelerations was determined. To analyze the differences in the time series of PPs and PAs between the two groups (DS and CG), a Statistical Parametrical Mapping (SPM) was performed. The significance threshold was set at 1% (𝛼=0.01). In the post-hoc analysis the Sidak correction was applied to the p-value: after adequate additional comparisons, the significance level was set at p=0.00503. As documented in the literature, the walking speed of patients with Down syndrome is significantly lower than that of healthy subjects, and this feature greatly influences the amplitude of RA and RMS, so it was necessary to minimize this dependence through the use of a model with power law. The Covariance Analysis (ANCOVA) was performed to compare the groups’ tendency with respect to the age and to assess the walking speed between groups, always with age as covariate. From the results of the study, the average gait velocity of patients with DS (0.76±0.18 m/s) is significantly lower than that of the control group (1.08±0.20 m/s, p<0.001), and it tends to increase with age only for the latter group (age × group interaction, p=0.002). The first four PMs explain more than 95% of the variance of the original data, and in particular the first two describe the main patterns that occur in the sagittal plane, such as the asynchronous flex-extension of hips and knees; the third one expresses the synchronous movement of the external rotation of the hip and the flexion of the knee during load absorption; the fourth one describes the synchronous movement of hip adduction and knee extension and the lateral inclination of the trunk just after the double support. Therefore, this last principal movement is associated with the stability control during the step-to step transition, and in particular with the compensatory strategies implemented by the pathological subject. The main novelty of this study is the identification of the multi-joint walking patterns of patients with Down syndrome. The primary advantage consists in obtaining an immediate and quantitative picture of the motor phenotype. In fact, despite the recognition of the importance of the traditional evaluation of joint kinematics, it should be noted that this type of analysis does not make it directly possible to study the synergies of the various joints. Instead, with the Principal Movements it is possible to obtain a direct method to quantify the multi-joint kinematics, and in particular the synergy implemented by the different joints in a specific motor pattern. From the results obtained it was possible to identify the differences between the pathological motor pattern and the healthy one, it was highlighted how the gait is organized and what are the compensatory strategies implemented by the subjects with DS. A further innovation introduced by the present work is that the nature of the principal accelerations during walk is analyzed as the control system of this specific motor pattern. In particular, the PAs represent the accelerations between the various body segments and are related to the activated forces, therefore they reflect the control that is lavished on a given pattern. These results can be useful for planning specific therapeutic and rehabilitative interventions for recovery and enhancement of motor skills.  

La sindrome di Down (Down Syndrome, DS) è una patologia causata da un’anomalia cromosomica, caratterizzata dalla presenza di una terza copia del cromosoma 21. Se in un soggetto sano il corredo genetico vede la presenza di 46 cromosomi per cellula, 23 di origine materna e 23 di origine paterna, in un soggetto con sindrome di Down il cromosoma 21 è invece presente in triplice copia, da qui il secondo nome con cui è conosciuta questa sindrome, “Trisomia 21”. Oltre a presentare delle comuni caratteristiche fisiche quali gli occhi a mandorla, il viso rotondo, i piedi piatti e un’altezza contenuta, questa patologia si manifesta con un variabile ritardo nello sviluppo mentale, fisico e motorio. Si ritiene che buona parte dell’alterazione motoria sia legata ad aspetti di natura biomeccanica quali la lassità legamentosa, l’ipotonia muscolare e il piede piatto; tali fattori portano i soggetti con sindrome di Down ad attuare delle strategie compensatorie nella deambulazione. Tramite l’analisi del cammino (Gait Analysis, GA), sono stati ampiamente indagati in letteratura i principali pattern motori coinvolti in tale movimento, ed è stato dimostrato che determinati parametri spazio-temporali ed alcune grandezze cinematiche come la velocità del cammino, la lunghezza e la larghezza del passo, l’ampiezza e l’andamento nel tempo dei movimenti articolari, sono significativamente alterati nei pazienti con la sindrome di Down. In particolare, nei pazienti con trisomia 21 sono stati confermati una riduzione della velocità di deambulazione, una minore lunghezza e una maggiore larghezza del passo e un ridotto Range of Motion (ROM) delle principali articolazioni degli arti inferiori. Pertanto, pur tenendo conto dell’eterogeneità del cammino dei singoli soggetti, si può affermare che esistono delle caratteristiche del cammino specifiche della sindrome di Down. L’analisi classica permette quindi di individuare le principali compromissioni funzionali dei soggetti in esame, tuttavia non fornisce informazioni immediate su come vengono coordinati tra loro i vari segmenti corporei. In letteratura non sono ancora presenti ad oggi degli studi sulle strategie cinematiche messe in atto dai soggetti con la sindrome di Down, ovvero mancano degli studi sulle sinergie alle diverse articolazioni. A tal proposito il presente studio, svolto in collaborazione con il Laboratorio di Analisi del Movimento (Motion Analysis Laboratory, MAL) dell’IRCCS San Raffaele Pisana di Roma, ha lo scopo di indagare i pattern coordinativi del cammino nei pazienti con DS. È stato analizzato il cammino di 221 pazienti con sindrome di Down di età compresa tra i 6 e i 46 anni (età media: 20.18±9.66 anni), ed è stato confrontato con quello di 49 soggetti sani (Control Group, CG) di età compresa tra i 5 e i 42 anni (età media: 14.76±9.45 anni). Dopo aver misurato le grandezze antropometriche di interesse per ogni soggetto, è stata effettuata l’acquisizione della cinematica del movimento tramite un sistema optoelettronico (Sistemi ELITE 2002 e SMART-D, BTS SpA, Milano, Italia). Sono state rilevate le coordinate tridimensionali di 22 marker passivi posizionati sul corpo dei soggetti secondo il protocollo Davis. Per ogni partecipante è stato estrapolato un ciclo del passo (definito da due heel-strike) tramite un software dedicato (SMART Analyzer, BTS Spa, Milano, Italia). Dalle grandezze antropometriche e dagli acquisiti dati cinematici dei marker, sono state ottenute le traiettorie di 14 punti di riferimento, detti landmark: 6 centri articolari e 8 punti di repere anatomici. Questi dati sono stati successivamente elaborati in ambiente Matlab (Mathworks Inc., Natwick, USA). Nella fase di pre-elaborazione, le traiettorie dei landmark sono state filtrate con un filtro Butterworth passa-basso (frequenza di taglio pari a 15 Hz), quindi i dati sono stati ricampionati su 100 frames. È stato creato un nuovo sistema di riferimento solidale con il soggetto, ed è stata effettuata la sottrazione della postura media per poter studiare le variazioni posturali rispetto alla posizione neutra. Infine le coordinate sono state normalizzate al fine di minimizzare le differenze antropometriche tra i soggetti. È stata definita come “postura” la configurazione dei landmark in ogni istante di tempo; per ogni prova è stata definita una matrice Pk contenente tutte le posture del k-esimo soggetto durante un ciclo del passo. Una volta assemblate le matrici Pk di tutti i soggetti in un’unica Matrice Globale P, questa è stata analizzata attraverso l’Analisi delle Componenti Principali (Principal Component Analysis, PCA), ottenendo in output tre variabili: gli autovettori della matrice di covarianza di P, detti anche Componenti Principali (Principal Components, PCs); gli autovalori della matrice di covarianza di P, che quantificano la varianza di ogni componente; un insieme di serie temporali (Scores), dette anche Posizioni Principali (Principal Positions, PPs), che descrivono il corso temporale di ogni componente. Tramite le suddette variabili sono stati ricostruiti i Movimenti Principali (Principal Movements, PMs) come proiezioni delle PCs sulle posizioni principali. Infine, sono state calcolate le derivate seconde delle PPs, dette Accelerazioni Principali (Principal Accelerations, PAs), come espressione del controllo del movimento. Nella post-elaborazione, per valutare il contributo di ciascuna componente sul movimento globale è stata calcolata l’Ampiezza Relativa (Relative Amplitude, RA) e, per quantificare il controllo dedicato ad ogni pattern, è stato calcolato il Valore Quadratico Medio (Root-Mean-Square, RMS) delle accelerazioni principali. Per analizzare le differenze nelle serie temporali delle PPs e delle PAs tra i due gruppi (DS e CG), è stata effettuata una Mappatura Statistica Parametrica (Statistical Parametrical Mapping, SPM). Il livello di significatività è stato posto all’1% (𝛼=0.01). Nell’analisi post-hoc è stata applicata al p-value la correzione di Sidak: dopo adeguati confronti aggiuntivi, la soglia critica è stata fissata a p=0.00503. Poiché, come documentato in letteratura, la velocità del cammino dei pazienti con la sindrome di Down è significativamente inferiore rispetto a quella dei soggetti sani, e questa caratteristica influenza notevolmente l’ampiezza di RA e RMS, è stato necessario minimizzare tale dipendenza tramite l’utilizzo di un modello con legge di potenza. L’Analisi della Covarianza (ANCOVA) è stata eseguita per confrontare le tendenze dei gruppi in relazione all’età e per valutare la velocità del cammino tra i gruppi, sempre con l’età come covariata. Dai risultati dello studio, la velocità media del cammino dei pazienti con DS (0.76±0.18 m/s) è significativamente inferiore rispetto a quella del gruppo di controllo (1.08±0.20 m/s, p<0.001), e tende ad aumentare con l’età solo per quest’ultimo gruppo (età × interazione tra gruppi, p=0.002). I primi quattro PMs spiegano più del 95% della varianza dei dati originali, e in particolare i primi due descrivono i principali pattern che avvengono nel piano sagittale, come la flesso-estensione asincrona delle anche e delle ginocchia; il terzo esprime il movimento sincrono della rotazione esterna dell’anca e la flessione del ginocchio durante l’assorbimento del carico; il quarto descrive il movimento sincrono di adduzione dell’anca e di estensione del ginocchio e l’inclinazione laterale del tronco durante la fase appena successiva al doppio appoggio. Pertanto, quest’ultimo movimento principale viene associato al controllo della stabilità durante la transizione tra un passo e l’altro, e in particolare alle strategie compensatorie messe in atto dal soggetto patologico. La novità principale di questo studio è l’identificazione dei pattern coordinativi del cammino dei pazienti con sindrome di Down. Il vantaggio primario consiste nell’ottenere un quadro immediato e quantitativo del fenotipo motorio. Infatti, nonostante il riconoscimento dell’importanza della valutazione tradizionale della cinematica articolare, occorre osservare che questa tipologia di analisi non rende direttamente possibile lo studio delle sinergie delle diverse articolazioni. Invece, con i Movimenti Principali è possibile ottenere un metodo diretto per quantificare la cinematica multi-articolare, e in particolare la sinergia messa in atto dalle diverse articolazioni in un pattern specifico. Dai risultati ottenuti è stato possibile identificare le differenze tra il pattern motorio patologico e quello sano, si è evidenziato come viene organizzato il cammino e quali sono le strategie compensatorie messe in atto dai soggetti con DS. Un’ulteriore innovazione apportata dal presente lavoro è che viene analizzata la natura delle accelerazioni principali durante il cammino come sistema di controllo di questo specifico pattern motorio. In particolare, le PAs rappresentano le accelerazioni tra i vari segmenti corporei e sono associate alle forze attivate dal sistema muscolare, pertanto rispecchiano il controllo che viene profuso in un determinato pattern. Questi risultati possono essere utili ai fini della pianificazione di interventi terapeutici e riabilitativi specifici per il recupero e il potenziamento delle abilità motorie.