Simulations of cerebellar networks towards understanding of pathologies, linking complex neuronal models to behavior

The interaction of multiple mechanisms at different temporal and spatial scales makes the brain a complex system, whose operation principles are still unknown. Realistic computational models and simulations of neural circuits have the potential to overcome the fragmented knowledge on the brain, based on two key requirements: (i) multiscale integration of model elements; (ii) data-model-theory integration. In the current dissertation, this approach is applied to the cerebellum, which plays a key role in motor learning. This function is accomplished through multiple elements at different spatial scales: alterations to one or more of these mechanisms result in motor function deficits, but they can occur also within neurodevelopmental or cognitive disorders. Relying on the long history of cerebellar theory and experiments, the current work aimed at developing a multiscale realistic model of the cerebellar circuit able to reproduce and explain the neural bases of cerebellum-driven motor learning and the alterations leading to pathological conditions. Spiking Neural Networks (SNNs) were identified as the best candidate model to reach this goal, ensuring the best compromise between computational load and biological plausibility. The modelling approach was based on the decomposition-reconstruction cycle: in a continuous comparison with experimental data, model elements are analysed, tested in system models and eventually updated based on new experimental evidence. Reconstructed system models were exploited to investigate the relationship between components of the cerebellar circuit across scales, eventually embedded in closed-loop control systems to generate motor behaviors, and to infer the underlying mechanisms of cerebellar diseases. As a reference cerebellum-driven protocol, the eyeblink classical conditioning was chosen, an associative motor learning task. We simulated cerebellar pathology alterations applying localized damages in the network model and evaluating the consequent modifications at the different scales, predicting and suggesting hypotheses on the underlying causes of emerging misbehaviors. Therefore, advancing previous cerebellar SNNs, we developed the first computational model of the cerebellum, where motor behaviour is generated by the interaction of single neuron, network and plasticity mechanisms, bridging the gap across scales. Indeed, following decompositions allowed to develop and validate on animal data: (i) a novel point neuron from the Generalized Leaky Integrate and Fire family, able to generate the full set of cell-specific spiking responses of olivocerebellar neurons, with a limited computational load and a high biological plausibility; (ii) a SNN model, where the network topology was organized based on geometry and microcomplex modularity; (iii) a new plasticity mechanism in the cerebellum molecular layer. The incrementally reconstructed network models were able to explain the underlying mechanisms of associative motor learning, in physiological and pathological conditions, with potential future applications for accelerated medicine. Simulations of different localized damages to the cerebellar cortex indicated that an intact cortex functionality is required to accelerate learning, but cortical lesions can be partially compensated by nuclear plasticity on a longer timescale. In addition, single neuron complex dynamics and distributed synaptic plasticity in the Purkinje, molecular and nuclear layers, are both fundamental for motor behaviors. This interaction of mechanisms at multiple scales is crucial in case of localized lesions, where redundancy can be translated into tolerance or compensation of damages, allowing a partial recovery of functions. At the same time, the results opened a series of interesting issues on the future of cerebellar theory and put the bases to a computational investigation of debated mechanisms. The outcome of the modelling approach paved the way to a new generation of theory-driven bottom-up models of brain circuits and proved the high potential of realistic modelling in investigating brain functions, its underlying mechanisms and the neural bases of brain pathologies.

L'interazione di meccanismi a diverse scale temporali e spaziali rende il cervello un sistema complesso, di cui ad oggi non si conoscono nel dettaglio i principi di funzionamento. Modelli computazionali realistici e simulazioni di circuiti neurali hanno il potenziale di risolvere l’attuale frammentazione nella conoscenza sul cervello, grazie a due fattori fondamentali: (i) l’integrazione di elementi modellistici a diverse scale; (ii) l’integrazione di dati, modelli e teorie sui circuiti neurali. Nella presente tesi, tale approccio è applicato al cervelletto, una struttura cerebrale che svolge un ruolo chiave nell’apprendimento motorio. La funzione del cervelletto è il risultato di diversi meccanismi a varie scale spaziali: l’alterazione di almeno uno di questi meccanismi provoca deficit nella funzione motoria, ma può interessare anche disturbi del neurosviluppo o cognitivi. Fondandosi su teoria ed esperimenti relativi al funzionamento del cervelletto, il presente lavoro ha lo scopo di sviluppare un modello realistico multi-scala del circuito cerebellare, in grado di riprodurre e spiegare le basi neurali dell’apprendimento motorio guidato dal cervelletto e le alterazioni tipiche delle patologie cerebellari. Per raggiungere tale obiettivo, le reti neurali di tipo “spiking” sono state scelte come modello di riferimento, grazie all’ottimo compromesso tra carico computazionale e realismo biologico. L’approccio modellistico utilizzato è basato sul ciclo “decomposizione-ricostruzione”: tramite un confronto continuo con i dati sperimentali, gli elementi del modello vengono analizzati, validati ed infine aggiornati sulla base di nuove evidenze sperimentali. I modelli risultanti dalle ricostruzioni successive sono stati utilizzati per studiare la relazione tra componenti del circuito cerebellare a diverse scale, ed inclusi in sistemi di controllo in anello chiuso per simulare comportamenti motori, studiando infine i meccanismi alla base delle patologie cerebellari. Come protocollo cerebellare di riferimento, è stato scelto il condizionamento del riflesso da ammiccamento, ovvero un protocollo di apprendimento motorio associativo. Nello specifico, abbiamo simulato le patologie del cervelletto applicando modifiche localizzate nel modello e valutando le variazioni risultanti alle diverse scale, predicendo e suggerendo ipotesi sulle cause delle alterazioni comportamentali emergenti. Come risultato principale, superando precedenti modelli cerebellari, abbiamo qui sviluppato il primo modello computazione del cervelletto, dove il comportamento motorio è generato dall’interazione di meccanismi a livello dei singoli neuroni, della rete e dei siti di plasticità, integrando le diverse scale. Infatti, le successive decomposizioni della rete di partenza hanno portato allo sviluppo e la validazione su dati animali di: (i) un nuovo modello di neurone semplificato della famiglia “Generalized Leaky Integrate and Fire”, in grado di riprodurre l’insieme delle risposte elettrofisiologiche dei neuroni olivo-cerebellari, con un limitato costo computazionale ed un elevato realismo biologico; (ii) un modello di rete in cui l’organizzazione di unità e connessioni è basata sulla geometria e la modularità dei “microcomplexes” cerebellari; (iii) un nuovo modello di plasticità nello strato molecolare del cervelletto. I modelli cerebellari ottenuti da successive ricostruzioni incrementali hanno permesso di spiegare i meccanismi neurali alla base dell’apprendimento motorio associativo, in condizioni fisiologiche e patologiche, con promettenti future applicazioni nel campo della medicina accelerata. La simulazione di diversi danni localizzati nella corteccia cerebellare ha permesso di concludere che il corretto funzionamento della corteccia è necessario per accelerare l’apprendimento, ma lesioni corticali possono essere parzialmente compensate dalla plasticità nucleare su scale temporali più lunghe. Inoltre, una complessa dinamica neuronale e siti di plasticità distribuiti negli strati Purkinje, molecolare e nucleare sono entrambi fondamentali per generare corrette risposte motorie. Tale interazione di meccanismi a diverse scale è cruciale nel caso di lesioni localizzate, in cui la ridondanza può risultare in tolleranza o compensazione del danno, favorendo un parziale recupero della funzionalità. Allo stesso tempo, i risultati ottenuti aprono una serie di questioni interessanti sul futuro della teoria cerebellare e pongono le basi per lo studio di meccanismi ancora poco noti tramite modelli computazionali. Il risultato dell’approccio modellistico utilizzato apre inoltre la strada ad una nuova generazione di modelli dei circuiti cerebrali di tipo “bottom-up” ma “theory-driven”, e dimostra l’elevato potenziale della modellizzazione realistica nello studio della funzionalità cerebrale, dei suoi meccanismi causali e delle basi neurali delle patologie cerebrali.