Analisi della posizione del tronco durante il cammino in soggetti affetti da sindrome di Down come biomarcatore della malattia di Alzheimer

This study was bornout of a collaboration between the Laboratory of Analysis of the Movement “Luigi Divieti” of the Politecnico di Milano and that of the IRCCS San Raffaele Pisana in Rome. The objectives are manifold: first, using the Gait Analysis tool, we want to characterize the evolution of the gait pattern of subjects suffering from Down syndrome from the cinematic point of view, highlighting the alterations when it is compared to the one adopted by healthy individuals. In addition, this analysis focuses on the posture of the trunk. Later, the aim is to research the correlation between this and the IQ, in order to determine some biomarkers for the onset of Alzheimer's disease. In order to describe the results in detail, it is necessary to introduce the two syndromes, tracing their fundamental characteristics. Alzheimer's disease is a progressive chronic syndrome that affects about 5% of the world's population over the age of 65 and it is characterized by cognitive and functional decline of the patient (Berchtold & Cotman, 1998). The progression of the disease is conventionally marked in three different stages: in the first, called pre-symptomatic, changes occur at the brain level, but they do not manifest themselves; during the second one, called prodromics, it occurs they experience the first symptoms, which are mainly of a mnemonic nature and involve the social sphere of the patient's life, which tends to alienate; when it reaches the third stage, the final one, the patient shows cognitive deficits involving different functional domains (Clifford, et al., 2010). The onset of the disease is due to the formation of peptide beta-amyloid (A) plaque and neurofibrillary tangles of Tau protein: both proteins are produced in excess and, as the disease progresses, they involve the entire brain, respectively in a centripetal and centrifugal direction [6]. Regarding Down's syndrome, it is one of the most common congenital abnormalities and it causes a delay in mental, physical and motor development (Gunbey, et al., 2017). The chromosomal alteration is in the pair commonly identified with the number 21, which is expressed in three copies: this means, therefore, that all or part of the cells of an individual with Down syndrome have 47 chromosomes instead of 46, as in healthy individuals. Also called trisomy of 21, the syndrome can be diagnosed during pregnancy with more or less invasive methods that can get to provide the entire fetus karyotype. The cause of the chromosomal anomaly is not fully known, but the various studies conducted over the years have led to a correlation with maternal age: it seems that, with the passing of the years, non-disjunction of chromosomes 21 from the mother is more frequent. People with Down syndrome develop several other pathologies, which mainly affect the heart, lungs and thyroid. In addition, around 45 years of age, in many of these individuals is diagnosed Alzheimer's disease. The correlation between the two syndromes lies precisely in chromosome 21: here it is located the gene responsible for the production of the amyloid precursor protein (APP), which in turn is responsible for the production of peptide A. As a result, down subjects are over-producing A at an early age and neurofibrillary tangles of Tau protein are also manifested (Menèndez, 2005). After outlining the main characteristics of the syndromes, a thorough state-of-the-art analysis was conducted to highlight the major cinematic alterations in the path of subjects with Alzheimer's and those with Down's syndrome. With regard to Alzheimer's, over the years alterations in spatio-temporal parameters have been highlighted. In particular, the following emerged: - Reduced gait velocity (Sheridan & Hausdorff, 2007) (Ijmker & Lamoth, 2012); - Reduced gait frequency (Sheridan & Hausdorff, 2007) (Ijmker & Lamoth, 2012); - Reduced step length, that is also variable (Nakamura, et al., 1997) (Sheridan & Hausdorff, 2007). None of the considered studies analyzes the gait pattern from a cinematic point of view. Also the oscillations of the trunk were analyzed solely from a spatio-temporal point of view: irregular and variable oscillations were highlighted during the performance of single-task activities, which instead become more regular during dual-task ones (Ijmker & Lamoth, 2012). The gait of subjects with Down syndrome has often been the subject of Gait Analysis tests, in order to precisely determine the variations at the cinematic level. The studies considered have highlighted some alterations of interest, such as: - Increased hip, knee and ankle flexion (Galli, Rigoldi, Brunner, Naznin, & Albertini, 2008) (Rigoldi, Galli, & Albertini, 2011); - Antiversion of the pelvis and extra-rotation of the foot in the frontal plane (Rigoldi, Galli, & Albertini, 2011). Regarding the trunk, the oscillations were evaluated from a spatio-temporal point of view. In particular, increasing accelerations have emerged as the difficulty of the activity carried out increases, with a spike in dual-task activities (Iosa, et al., 2014). As explained initially, the first objective of this study is the characterization of the evolution of the gait pattern of subjects with Down syndrome from the cinematic point of view, considering also the oscillations of the trunk. For this reason, the sample population was divided into three classes, with the age criteria for inclusion. Then, they are distinguished: - Children: subjects between the ages of 3 and 12 included; - Teenagers: subjects between the ages of 13 and 19 included; - Adults: subjects over the age of 20 included. Gait Analysis data was recorded at the movement analysis laboratory of the IRCCS San Raffaele Pisana in Rome. The protocol by which biomarkers were placed is that of Davis and the instrumentation is composed by an optoelectronic 12 TVC system (Elite 2002, BTS, IT), two Kistler (CH) strength platforms and a video camera (BTS, IT). In addition to the Gait Analysis data, IQ data are also considered, which were measured using three different scales, such as the WISC III test (subjects aged 6-17), the Mathematical Problem-Solving Skills test (SPM) (subjects over the age 12 years) and the test of Raven Progressive Matrices in Color Form (CPM) (subjects over the age of 20). The analysis of this data was conducted by performing in series several steps, which are listed and described below: 1. Individuation of the sample to be analyzed and acquisition of Gait Analysis data of patients with Down syndrome and healthy subjects: the data of the present study concerns two different populations, which are compared between them in order to detect the alterations present in the pathological path pattern. Data on patients with Down syndrome, appropriately anonymized, belong to the database of the IRCCS San Raffaele Pisana in Rome, where patients were treated. These were compared with those of healthy subjects of the same age. Data of subjects analyzed once only and those that were incomplete have been discarded because they were not enough consistent and, in the second case, it was impossible to correctly define the executed movement; 2. Gait Analysis data processing and identification of the parameters of interest: in this study, each available trial was analyzed using the BTS EliteClinic software by selecting twice an instant contact of both lower limbs, in order to define an entire cycle of the step for each. The parameters of interest are of a cinematic nature: specifically, they are synthetic indexes which were first introduced by Baker and colleagues in 2009 and have never been used to characterize the gait of subjects with Donw syndrome (Baker, et al., 2009). They are Gait Variable Scores (GVS), that are synthetic indices that express how much a given cinematic variable deviates from normality in degrees, and Gait Profile Scores (GPS), indicative of the global state of the limbs. GVS is calculated as the mean quadratic difference between pathological curve and normal curve, which is calculated as the average value of a group of healthy subjects taken as a reference. GPS, on the other hand, is calculated as the average quadratic deviation of the 9 GVS that characterize the joints that are part of the lower limb. In order to analyze the posture taken by the trunk, the joint of the shoulder was considered: 3 GVSs were defined to characterize its movement in the front, sagittal and transverse planes. In addition, two GPSs were introduced to provide a comprehensive view of shoulder and both lower and upper limb behavior: they are the Shoulder Profile Score (SPS) and the GPS Lower Limb (LL) trunk respectively. In particular, synthetic indices of interest are: Ankle flx/ext (GVS), Foot Progression (int/ext) (GVS), Pelvic Tilt (GVS), Pelvic Rotation (GVS), Pelvic Obliquity (GVS), Hip flx/ext (GVS), Hip int/ext (GVS), Hip abd/add (GVS), (GVS), Shoulder Tilt (GVS). In addition to these, two new indices have been introduced, which are the Shoulder Profile Score (SPS) and the GPS Lower Limb (LL) + trunk, which characterizes the overall condition of the shoulders and lower and upper limbs respectively; 3. Analysis of cinematic results: using the Microsoft Office Excel software, 3 tables were created (one for each age group) and, for each index, the average of the values obtained by each patient in the different tests was calculated. Subsequently, the data on the various patients were mediated to each other, in order to obtain the average trend in relation to the age group considered. At this stage, the calculation of the standard deviation has allowed to eliminate the outliers values, which otherwise would have altered the quality of the results obtained with the subsequent analyses; 4. Statistical analysis: several statistical tests were carried out through the StatSoft STATISTICA software (version 7.0). First of all, the Kolmogorov-Smirnoff and Lilliefors non-parametric tests showed that the data for each parameter have normal distribution across all age groups, allowing for parametric tests. Then, the T-test (with p-value ≤ 0.05) allowed to check for the absence of particular asymmetries between the right and left sides of the body: therefore, at each index corresponds twice the results. Subsequently, through the General Linear Model (GLM) followed by Post-Hoc Analysis, the values found in down subjects were compared with those found in healthy ones in the three age groups, placing the level of significance equal to p-value ≤ 0.05. Finally, correlation matrices were calculated to look for the existence of a possible correlation between IQ and synthetic indices, which would then become a biomarker for the onset of Alzheimer disease. The results of this study on the characterization from the cinematic point of view of the evolution of the gait pattern in down subjects depend on what emerged through the GLM. In particular, through a graphic analysis that compared the results of the down subjects with those of the healthy ones, it was confirmed what emerged from the careful analysis of the state-of-the-art: the joints that show major alterations are hip, knee and ankle, for which there is an extra-flexion, and an antiversion of the pelvis and an extra-rotation of the foot in the front plane are manifested. Specifically, for almost all indices there is a pejorative trend: this means that alterations grow with age. The cause of this may be the sharpening of alterations due to the consolidation of the motor strategy adopted, or it may be due to the suspected onset of Alzheimer's syndrome. However, the analysis carried out is confirmed in the studies previously performed, according to which the motor strategy adopted by patients with Down syndrome is of compensatory nature, that is to ensure a better balance by stiffening the joints, at the expense of energy expenditure, which is greater than that of healthy subjects. The cinematic attitude that has emerged is similar to the one commonly referred to as “crouch”, typical of both Down syndrome and Alzheimer's disease. In addition, it has to be highlighted the pejorative trend that characterizes GPS LL, which then shows a global deterioration of the cinematic indices involving the lower limb. As regards the analysis of the upper limbs, among the synthetic indices concerning the shoulder joint, it is good to focus on the GVS SHOTilt, which characterizes the movement in the sagittal plane: an excessive forward tilt, in fact, may be attributable to the suspected onset of Alzheimer’s disease. Indeed, for this index there are higher values in adulthood: this means that, as the patient’s age increases, the shoulders are more tilted forward. Considering one of the two new indices introduced, the SPS, it has an improving trend, opposite to that of GPS LL. For this reason, the other new index introduced, the GPS LL + trunk, which considers both lower and upper limbs, has an intermediate trend between the two, which cannot be defined neither pejorative nor improving. From the evidences emerged, it is clear that GPSs cannot be considered predictive biomarkers for the onset of Alzheimer's in people with Down syndrome. The research of biomarkers led to the realization of correlation matrices between IQ and all various synthetic indices. The focus was on the last age group, that is the adult one, in which Alzheimer's disease would manifest itself. However, the results did not provide any statistically significant evidence. The only relevant aspect is the nature of the correlation, which is inverse: this means that as the IQ decreases, corresponding to the worsening of the cognitive deficit, there is an increase in synthetic indices, i.e. a greater cinematic impairment of the joints considered. This finding confirms what emerged from the state-of-the-art analysis about the decrease in motor function as cognitive decline increases. The most relevant conclusions of this study can be summarized as follows: 1. The locomotor pattern adopted by people with Down syndrome is consolidated over the course of their existence, causing a global pejorative trend in synthetic indices related to each joint. This is due to the strategy adopted, which has compensatory nature in order to improve the maintenance of balance, achieved by stiffening the joints at the expense of energy expenditure; 2. Through GPS LL, SPS and GPS LL + trunk it is possible to have a global view of the gait pattern from a cinematic point of view. In particular, it is good to highlight how the trend of GPS LL + trunk balances those of GPS LL and SPS, respectively pejorative and improving; 3. GPS LL, SPS and GPS LL + trunk cannot be considered biomarkers for the onset of Alzheimer's; 4. The correlation between IQ and synthetic indices in adulthood is almost non-existent. The fundamental limitations of the study conducted concern primarily the absence of a subject-by-subject analysis, which would have allowed to evaluate more specifically the evolution of the gait pattern, highlighting alterations that considering average values are not properly appreciated. In addition, it is worth noting that Gait Analysis data has not been recorded on a constant timing for all subjects and furthermore some trials have not been used due to their poor quality. Next, it should be pointed out that the result obtained with the correlation matrix between IQ and synthetic indices may have been altered by multiple factors: first, the IQ was calculated basing on the cognitive age of the patients, while the analysis of the study is based on the chronological age. Furthermore, the cognitive level was measured using three different scales, which, although similar, do not provide fully compatible results. Finally, we note that the IQ measurement test was not performed concurrently with that of Gait Analysis, so it is probable that any patient changes have not been detected. Just to face the critical issues just presented, here are some possible future developments of the study conducted: 1. To monitor the population through a periodic follow-up, covering both the Gait Analysis and IQ measurement tests: in this way, in addition to ensuring greater consistency of the data, it would be possible to detect with extreme precision the alterations of the locomotor pattern adopted by the subject and correlate them to his cognitive level; 2. To use a single scale to measure IQ and adapt it to the cognitive limitations typical of Down syndrome, such as hearing and visual impairments; 3. To use a custom optoelectronic acquisition to detect the cinematic parameters related to the oscillation of the trunk: the joint kinematics of the shoulder, in fact, is not necessarily an indication of a greater forward inclination. In order to have a clear picture of the trunk's movements compared to normality, it would be useful to place markers on each spinal vertebra; 4. To performe dual-task Gait Analysis tests: this proposal is based on state-of-the-art findings about the inability for people with Alzheimer's to perform two actions at the same time. (Sheridan & Hausdorff, 2007). As a result, such a test could help identifying biomarkers for the onset of this disease in patients with Down syndrome.

Il presente studio nasce da una collaborazione tra il Laboratorio di Analisi del Movimento “Luigi Divieti” del Politecnico di Milano e quello dell’IRCCS San Raffaele Pisana di Roma. Gli obiettivi sono molteplici: innanzitutto, utilizzando lo strumento della Gait Analysis, si vuole caratterizzare l’evoluzione del pattern del cammino di soggetti affetti da sindrome di Down dal punto di vista cinematico, evidenziando le alterazioni rispetto a quello adottato da soggetti sani. Oltre agli arti inferiori, l’analisi condotta nel presente studio si focalizza sulla postura del tronco. Inoltre, si vuole ricercare la correlazione tra questa e il quoziente intellettivo (QI), al fine di determinare alcuni biomarcatori per l’insorgenza della malattia di Alzheimer. Per poter descrivere dettagliatamente i risultati ottenuti, è necessario introdurre le due sindromi, tracciandone le caratteristiche fondamentali. Il morbo di Alzheimer è una sindrome a decorso cronico progressivo che colpisce circa il 5% della popolazione mondiale al di sopra dei 65 anni ed è caratterizzata dal declino cognitivo e funzionale del paziente (Berchtold & Cotman, 1998). La progressione della malattia è convenzionalmente scandita in tre diverse fasi: nella prima, denominata pre-sintomatica, avvengono cambiamenti a livello cerebrale, che però non si manifestano; durante la seconda, denominata prodromica, si verificano i primi sintomi, che sono principalmente di natura mnemonica e coinvolgono la sfera sociale della vita del paziente, il quale tende ad estraniarvisi; quando raggiunge la terza fase, quella finale, il paziente mostra deficit cognitivi che coinvolgono diversi domini funzionali (Clifford, et al., 2010). L’insorgere della malattia è dovuto alla formazione di placche di peptide beta-amiloide (A) e di grovigli neurofibrillari di proteina Tau: entrambe le proteine sono prodotte in eccesso e, man mano che la malattia progredisce, coinvolgono l’intero encefalo, rispettivamente in senso centripeto e centrifugo [6]. Per quanto concerne invece la sindrome di Down, si tratta di una delle più comuni anomalie congenite e causa un ritardo nello sviluppo mentale, fisico e motorio (Gunbey, et al., 2017). L’alterazione cromosomica si colloca nella coppia comunemente identificata con il numero 21, che è espressa in triplice copia: ciò significa, quindi, che tutte o parte delle cellule di un individuo affetto da sindrome di Down presentano 47 cromosomi anziché 46, come invece accade negli individui sani. Anche detta trisomia del 21, tale sindrome ad oggi può essere diagnosticata durante la gravidanza con metodi più o meno invasivi che possono arrivare a fornire l’intero cariotipo del feto. La causa dell’anomalia cromosomica che determina la sindrome non è del tutto nota, ma i diversi studi condotti nel corso degli anni hanno portato ad evidenziare una correlazione con l’età materna: sembrerebbe che con il passare degli anni sia più frequente la non-disgiunzione dei cromosomi 21 provenienti dalla madre. I soggetti affetti da sindrome di Down sviluppano differenti altre patologie, che colpiscono prevalentemente il cuore, i polmoni e la tiroide. Inoltre, intorno ai 45 anni di età, in molti di questi individui è diagnosticata la malattia di Alzheimer. La correlazione tra le due sindromi risiede proprio nel cromosoma 21: in esso è localizzato il gene responsabile della produzione della proteina precursore dell’amiloide (APP), che a sua volta è responsabile della produzione di peptide A. Di conseguenza, nei soggetti down si ha iper-produzione di A in età precoce e si manifestano anche i grovigli neurofibrillari di proteina Tau (Menèndez, 2005). Dopo aver delineato le principali caratteristiche delle sindromi, è stata condotta un’accurata analisi dello stato dell’arte per evidenziare le principali alterazioni cinematiche nel cammino dei soggetti con Alzheimer e di quelli con sindome di Down. Per quanto riguarda l’Alzheimer, nel corso degli anni sono state evidenziate alterazioni relative a parametri di natura spazio-temporale. In particolare, sono emerse: - Ridotta velocità del cammino (Sheridan & Hausdorff, 2007) (Ijmker & Lamoth, 2012); - Ridotta frequenza del passo (Sheridan & Hausdorff, 2007) (Ijmker & Lamoth, 2012); - Ridotta lunghezza del passo, che risulta essere anche variabile (Nakamura, et al., 1997) (Sheridan & Hausdorff, 2007). Nessuno degli studi considerati analizza di pattern del cammino dal punto di vista cinematico. Anche le oscillazioni del tronco sono state analizzate unicamente dal punto di vista spazio-temporale: sono state evidenziate oscillazioni irregolari e poco variabili durante lo svolgimento di attività single-task, che invece diventano più regolari durante attività di tipo dual-task (Ijmker & Lamoth, 2012). Il cammino di soggetti con sindrome di Down è stato spesso oggetto di Gait Analysis, al fine di determinare proprio le variazioni a livello cinematico. Gli studi considerati hanno messo in evidenza alcune alterazioni d’interesse, quali: - Aumentata flessione di anca, ginocchio e caviglia (Galli, Rigoldi, Brunner, Naznin, & Albertini, 2008); - Antiversione del bacino ed extra-rotazione del piede nel piano frontale (Rigoldi, Galli, & Albertini, 2011). Per quanto riguarda il tronco, invece, le oscillazioni sono state valutate dal punto di vista spazio-temporale. In particolare, sono emerse accelerazioni crescenti con l’aumentare della difficoltà dell’attività svolta, con un picco nelle attività dual-task (Iosa, et al., 2014). Come esplicitato inizialmente, il primo obiettivo di questo studio è la caratterizzazione dell’evoluzione del pattern del cammino di soggetti con sindrome di Down dal punto di vista cinematico, considerando anche le oscillazioni del tronco. A tal fine, la popolazione campione è stata suddivisa in tre classi, aventi come criteri d’inclusione l’età anagrafica. Si distinguono, quindi: - Bambini: soggetti di età compresa tra i 3 e i 12 anni compresi; - Adolescenti: soggetti di età compresa tra i 13 e i 19 anni compresi; - Adulti: soggetti di età superiore ai 20 anni compresi. I dati di Gait Analysis sono stati registrati presso il laboratorio di analisi del movimento dell’IRCCS San Raffaele Pisana di Roma. Il protocollo col quale sono stati posizionati i biomarkers è quello di Davis e la strumentazione utilizzata consiste in un sistema optoelettronico 12 TVC (Elite 2002, BTS, IT), due piattaforme di forza Kistler (CH) e una videocamera per la ripresa video (BTS, IT). Oltre ai dati di Gait Analysis, si considerano anche quelli relativi al QI, che sono stati misurati con tre diverse scale, quali il test WISC III (soggetti di età compresa tra i 6 ed i 17 anni), il test di abilità di Soluzione di Problemi Matematici (SPM) (soggetti di età superiore ai 12 anni) ed il test delle Matrici Progressive di Raven nella Forma Colore (CPM) (soggetti di età superiore ai 20 anni). L’analisi di questi dati, che sono stati opportunamente anonimizzati, è stata condotta eseguendo in serie diversi steps, che vengono elencati e descritti a seguire: 1. Individuazione del campione da analizzare e acquisizione dei dati di Gait Analysis di pazienti con sindrome di Down e di soggetti sani: i dati del presente studio riguardano due popolazioni differenti, che vengono messe a confronto tra di loro al fine di rilevare le alterazioni presenti nel pattern del cammino patologico. I dati relativi a pazienti con sindrome di Down opportunamente anonimizzati provengono dal database dell’IRCCS San Raffaele Pisana di Roma, dove i pazienti sono stati in cura. Questi sono stati messi a confronto con quelli di soggetti sani di pari età. Di tutti i dati a disposizione, sono stati scartati quelli di soggetti analizzati una volta soltanto, poiché poco consistenti, e quelli incompleti, nei quali non era possibile definire correttamente il movimento eseguito; 2. Elaborazione dei dati di Gait Analysis ed individuazione dei parametri d’interesse: nel presente studio, ogni trial a disposizione è stato analizzato tramite il software BTS EliteClinic andando a selezionare per due volte l’istante di contatto iniziale di entrambi gli arti inferiori, così da definire per ognuno un intero ciclo del passo. I parametri d’interesse, invece, sono di natura cinematica: nello specifico, si tratta di indici sintetici, che sono stati per la prima volta introdotti da Baker e colleghi nel 2009 e non sono mai stati utilizzati per caratterizzare il cammino di soggetti affetti da sindrome di Down (Baker, et al., 2009). Si tratta di Gait Variable Scores (GVS), cioè indici sintetici che esprimono di quanto una determinata variabile cinematica si discosti dalla normalità in gradi, e Gait Profile Scores (GPS), indicativi dello stato globale degli arti. Il GVS è calcolato come differenza quadratica media tra curva patologica e curva normale, calcolata a sua volta come il valor medio di un gruppo di soggetti sani presi come riferimento. Il GPS, invece, è calcolato come scarto quadratico medio dei 9 GVS che caratterizzano le articolazioni facenti parte dell’arto inferiore. Per poter analizzare la postura assunta dal tronco è stata considerata l’articolazione della spalla: sono stati definiti 3 GVSs per caratterizzarne il movimento nei piani frontale, sagittale e trasversale. Inoltre, sono stati introdotti due GPSs che fornisco rispettivamente una visione globale del comportamento delle spalle e di quello di arti inferiori e superiori insieme: si tratta del Shoulder Profile Score (SPS) e del GPS Lower Limb (LL) + trunk. In particolare, gli indici sintetici d’interesse sono: Ankle flx/ext (GVS), Foot Progression (int/ext) (GVS), Pelvic Tilt (GVS), Pelvic Rotation (GVS), Pelvic Obliquity (GVS), Hip flx/ext (GVS), Hip int/ext (GVS), Hip abd/add (GVS), Knee flx/ext (GVS), Shoulder Obliquity (GVS), Shoulder Rotation (GVS), Shoulder Tilt (GVS); 3. Analisi dei risultati cinematici: utilizzando il software Microsoft Office Excel sono state create tre tabelle (una per ciascuna fascia d’età) e, per ciascun indice, è stata calcolata la media dei valori ottenuti da ciascun paziente nelle diverse prove. Successivamente, i dati relativi ai vari pazienti sono stati mediati tra loro, così da ottenere l’andamento medio in relazione alla fascia d’età considerata. In questa fase, il calcolo della deviazione standard ha consentito di eliminare i valori di outliers, che altrimenti avrebbero alterato la qualità dei risultati ottenuti con le analisi successive; 4. Analisi statistica: attraverso il software StatSoft STATISTICA (versione 7.0) sono stati effettuati diversi test statistici. Innanzitutto, tramite i test non parametrici di Kolmogorov-Smirnoff e Lilliefors è stato dimostrato che i dati relativi a ciascun parametro hanno distribuzione normale in tutte le fasce d’età considerate. Ciò ha permesso di svolgere dei test parametrici. Dapprima, il T-test (con p-value ≤ 0.05) ha permesso di verificare l’assenza di particolari asimmetrie tra il lato destro e quello sinistro del corpo: di conseguenza, ad ogni indice corrisponderà il doppio dei risultati. Successivamente, tramite General Linear Model (GLM) seguito da Post-Hoc Analysis, i valori riscontrati nei soggetti down sono stati confrontati con quelli rilevati in soggetti sani nelle tre fasce d’età, ponendo livello di significatività pari a p-value ≤ 0.05. In ultimo, sono state calcolate delle matrici di correlazione atte a ricercare l’esistenza di un’eventuale correlazione tra QI ed indici sintetici, che diventerebbe, quindi, un biomarcatore per l’insorgenza dell’Alzheimer. I risultati del presente studio circa la caratterizzazione dal punto di vista cinematico dell’evoluzione del pattern del cammino in soggetti down dipendono da quanto emerso attraverso il GLM. In particolare, tramite un’analisi grafica che ha messo a confronto i risultati dei soggetti down con quelli dei sani, si è avuta conferma di quanto emerso dall’attenta analisi dello stato dell’arte: le articolazioni che presentano maggiori alterazioni sono l’anca, il ginocchio e la caviglia, per le quali si riscontra un’extra-flessione, e si manifestano un’antiversione del bacino ed un’extra-rotazione del piede nel piano frontale. Nello specifico, per quasi tutti gli indici si registra un trend peggiorativo: ciò significa che le alterazioni crescono con l’avanzare dell’età. La causa di quanto emerso può risiedere nell’inasprimento delle alterazioni dovuto al consolidarsi della strategia motoria adottata oppure può essere ricondotta alla sospetta insorgenza della sindrome di Alzheimer. Ad ogni modo, l’analisi eseguita trova conferma negli studi precedentemente eseguiti, secondo cui la strategia motoria adottata da pazienti con sindrome di Down è di natura compensatoria, volta cioè a garantire un migliore equilibrio irrigidendo le articolazioni, a discapito del dispendio energetico, che è maggiore rispetto a quello dei soggetti sani. L’atteggiamento cinematico emerso è simile a quello comunemente denominato “crouch”, tipico sia della sindrome di Down sia della malattia di Alzheimer. Inoltre, è bene evidenziare il trend peggiorativo che caratterizza il GPS LL, che quindi evidenza un globale peggioramento degli indici cinematici che coinvolgono l’arto inferiore. Per quanto concerne l’analisi degli arti superiori, tra gli indici sintetici riguardanti l’articolazione della spalla è bene focalizzarsi sul GVS SHOTilt, che ne caratterizza il movimento nel piano sagittale: un’eccessiva inclinazione in avanti può essere riconducibile al sospetto insorgere della malattia di Alzheimer. In effetti, per questo indice si registrano valori maggiori in età adulta: ciò significa che, con l’aumentare dell’età del paziente, le spalle sono maggiormente inclinate in avanti. Considerando invece uno dei due nuovi indici introdotti, cioè il SPS, esso ha un trend migliorativo, opposto a quello del GPS LL. Per questo motivo, quindi, l’altro nuovo indice introdotto, cioè il GPS LL + trunk, che considera sia arti inferiori sia arti superiori, ha un andamento intermedio tra i due, che non può, pertanto, essere definito né peggiorativo né migliorativo. Dalle evidenze emerse appare chiaro che i GPS non possano essere considerati dei biomarcatori per l’insorgenza dell’Alzheimer nei soggetti con sindrome di Down. La ricerca di biomarcatori ha portato alla realizzazione di matrici di correlazione tra il QI ed i vari indici sintetici. L’attenzione è stata focalizzata prettamente sull’ultima fascia d’età, cioè quella adulta, in cui si manifesterebbe la malattia di Alzheimer. Anche in questo caso, però, i risultati ottenuti non hanno fornito alcuna evidenza statisticamente significativa. L’unico aspetto da ritenersi rilevante è la natura della correlazione, che è inversa: ciò significa che al diminuire del QI, cioè col peggiorare del deficit cognitivo, si ha un aumento degli indici sintetici, ovvero una maggiore compromissione cinematica delle articolazioni considerate. Questo risultato conferma quanto emerso dell’analisi dello stato dell’arte circa la diminuzione della funzionalità motoria al crescere del declino cognitivo. Le conclusioni più rilevanti del presente studio possono essere così riassunte: 1. Il pattern locomotorio adottato da soggetti affetti da sindrome di Down si consolida nel corso della loro esistenza, causando un globale trend peggiorativo negli indici sintetici relativi alle singole articolazioni. Ciò è dovuto proprio alla strategia adottata, che è di natura compensatoria, ovvero atta ad un migliore mantenimento dell’equilibrio, ottenuto irrigidendo le articolazioni a discapito del dispendio energetico; 2. Attraverso GPS LL, SPS e GPS LL + trunk è possibile avere una visione globale del pattern del cammino dal punto di vista cinematico. In particolare, è bene evidenziare come il trend del GPS LL + trunk bilanci quelli di GPS LL e SPS, rispettivamente peggiorativo e migliorativo; 3. GPS LL, SPS e GPS LL + trunk non possono essere considerati dei biomarcatori per l’insorgenza dell’Alzheimer; 4. La correlazione tra QI ed indici sintetici in età adulta è pressoché inesistente. I limiti fondamentali dello studio condotto riguardano in primis l’assenza di un’analisi soggetto per soggetto, che avrebbe permesso di valutare più nello specifico l’evoluzione del pattern del cammino, mettendo in luce alterazioni che invece, considerando unicamente i valori medi, non vengono adeguatamente apprezzate. Oltre a ciò, è bene sottolineare che i dati di Gait Analysis non sono stati registrati con cadenza costante per tutti i soggetti e inoltre alcuni trials non sono stati utilizzati a causa della loro scarsa qualità. Successivamente, è doveroso evidenziare come il risultato ottenuto con la matrice di correlazione tra QI ed indici sintetici possa essere stato alterato da più fattori: innanzitutto, il QI è stato calcolato sulla base dell’età cognitiva dei pazienti, mentre nello studio è stato fatto riferimento a quella anagrafica. Inoltre, il livello cognitivo è stato misurato utilizzando tre diverse scale, che, per quanto simili, non forniscono risultati del tutto compatibili tra loro. Infine, si nota che il test per la misurazione del QI non è stato eseguito in concomitanza con quello di Gait Analysis, perciò è probabile che eventuali variazioni del paziente non siano state rilevate. Proprio per far fronte alle criticità appena presentate, si elencano qui di seguito alcuni possibili sviluppi futuri dello studio condotto: 1. Monitorare la popolazione attraverso un follow-up periodico che riguardi sia il test tramite Gait Analysis sia quello relativo alla misurazione del QI: in questo modo, oltre a garantire una maggiore consistenza dei dati, sarebbe possibile rilevare con estrema precisione le alterazioni del pattern locomotorio adottato dal soggetto e correlarle al suo livello cognitivo; 2. Utilizzare un’unica scala per la misurazione del QI ed adattarla ai limiti cognitivi tipici della sindrome di Down, quali deficit dell’udito e visivi; 3. Ricorrere ad un’acquisizione optoelettronica personalizzata per la rilevazione dei parametri cinematici relativi all’oscillazione del tronco: la cinematica articolare della spalla non è necessariamente indice di una maggiore inclinazione in avanti. Per poter avere un quadro chiaro degli spostamenti del tronco rispetto alla normalità, sarebbe utile posizionare dei marker su ciascuna vertebra della colonna vertebrale; 4. Effettuare test di Gait Analysis di tipo dual-task: tale proposta si basa su quanto emerso dallo stato dell’arte circa l’incapacità per i soggetti con Alzheimer di svolgere due azioni contemporaneamente (Sheridan & Hausdorff, 2007). Di conseguenza, un test di questo genere potrebbe aiutare nell’identificazione di biomarker per l’insorgenza di tale malattia in pazienti con sindrome di Down.