A microstructural dosimetry model for the investigation of SIRT treatment

The hepatocellular carcinoma (HCC) is the second (men) and sixth (women) most common cause of cancer-related death, due to its high incidence in developing countries and low curability. More than 700000 new cases appear every year and contributing factors to HCC are, mainly, chronic hepatitis (type B and C), in developing countries. In developed countries, the causes are more related to alcohol-related cirrhosis and obesity-related fatty livers. Surgery is possible only for a small minority of all primary and metastatic intrahepatic tumors. The options for prolonged survival are chemotherapy, external beam radiation therapy (EBRT) transarterial chemoembolization (TACE) and radioembolization (RE), also referred to as Selective Internal Radiation Therapy (SIRT). SIRT is a recently developed local treatment of intermediate and late stage HCC, which limits side effects and efficiently increases patients overall survival. Specifically, such treatment consists in inter-arterial administering of radioactive microspheres, typically Yttrium-90 (90Y), via catheter directly into the hepatic artery upstream from the tumor which then are, ideally, captured by the denser and more consuming vessels arterial network of the tumor. The activity can be delivered through two different kinds of microspheres, namely resin (SIR-Spheres®), or glass (Therasphere®) spheres. The work presented in this dissertation is part of a larger project, led by the “Laboratoire Traitement du Signal et de l'Image” (LTSI) of the University of Rennes 1 (France). The overall aim of this project is to optimize the SIRT through the developing of a full, patient-specific simulation of the treatment. The treatment protocol presents numerous steps that have not been optimized yet, and still depend on the radiologist’s decisions. The tools available for the radiologist with the aim of tumor targeting are indeed limited, and the treatment is not currently planned in a full patient-specific way. To this aim, accounting for the different parts involved in this multidisciplinary process is mandatory. Specifically, image processing and protocol optimization for the 2 extraction of patients data, simulation of the patients vasculature, simulation of blood flow and of microspheres transport, simulation of microspheres distribution at liver’s microscale and dose absorption will be taken into account. All the approved methods regarding the calculation of an absorbed dose assume that the distribution of microspheres is uniform. Based on recent observation it is not the case. The distribution of 90Y microspheres is never uniform and the absorbed dose varies drastically on a microscopic scale. In the radioembolization treatment millions of individual sources are deposited inside the tissue. The deposition depends highly on numerous variables, like the blood flow and the catheter placement. This also impact on the release of the dose to the immediately adjacent tissues. The absorbed dose is therefore very heterogeneous when viewed on a microscopic scale and the non-uniformity at the microscale can lead to poor results of the treatment In this context, the work here presented is devoted at the development of a microscale model of the liver based on a simplification of the hepatic lobule to investigate the dose delivered to the liver, analyzing then different scenarios (namely healthy and tumor liver), as well as different distributions of radioactive spheres in the lobules. To this aim, an open source software, GATE, based on Monte Carlo method was used. The Monte Carlo method is a statistical approach of deriving a macroscopic solution to a problem by the use of random numbers. It involves the random sampling of probability distribution functions (PDFs) that describe the problem of interest. GATE offers well-validated physics models, geometry modeling tools, and visualization of the simulated doses by a three-dimensional rendering. Different simulations of the hepatic lobules were performed. First, single-lobule simulations were performed to account for different microspheres configurations (in terms of amount of initial activity and spatial distribution) and different materials (normal liver tissue / tumor liver tissue). Specifically, four scenarios were taken into account: 1) one radioactive source placed in the middle of each hepatic arterioles (SL-UNIF); 2) three equidistant radioactive sources placed in three hepatic arterioles (SL-3M); 3) five equidistant radioactive sources in two hepatic arterioles (SL-5M); 4) one radioactive source placed in the middle of each hepatic arterioles of a pathological lobule (SL-Tumoral). Subsequently, a multi-lobule geometry was used to evaluate the effect of sources placed in a bigger portion of tissue and how they affect the total absorbed dose. Also in this context, different microspheres scenarios and materials were analyzed: 1) one radioactive source placed in the middle of 3 each hepatic arterioles of every single lobule (ML-UNIF); 2) one radioactive source placed in the middle of each hepatic arterioles of 81 lobules, collocated in the upper right corner (ML-NOUNIF); 3) one radioactive source placed in the middle of each hepatic arterioles of 81 tumoral lobules and of 9 healthy lobules adjacent to the pathological ones (ML-MIX); 4) one radioactive source is placed in the middle of each hepatic arterioles of 81 healthy lobules and of 9 tumoral lobules adjacent to the normal ones (ML-MIX 2). For each simulation, the absorbed dose was evaluated to assess the local effects of the “injected” microspheres. Furthermore, the results obtained allowed to study the relationship between the initial administered activity and the related absorbed dose (Fig. I). When simulating the single lobule with different amounts of injected activity, a proportional relationship between the initial activity and the final absorbed dose was found. Then a single tumoral lobule was studied. Although with a not high discrepancy, the comparison of the results with respect to the ones regarding the healthy lobule showed a lower absorption of dose by the tumor tissue with respect to the healthy one. This behavior was expected due to the fact that the tumoral tissues are described as a denser tissue, as reported in literature. From the analysis of the multi-lobule simulations, new considerations were arrived at. The results indeed showed values of absorbed dose not proportionally related to the amount of initial activity set. This highlights the importance of the effect of the adjacent spheres placed in the surrounding lobules. In fact, considering a single lobule, this kind of effect is obviously neglected. On the contrary, in a multi-lobule configuration, the radiation from other sources placed in the lobules spread isotropically around each source, affecting and increasing the absorbed dose in all the others. The investigation of the scenarios with the coexistence of healthy and tumoral lobules highlighted once again the difference in absorbed dose due to the presence of materials with different density. On the basis of the results obtained, the models implemented in GATE proved to be valid and flexible, making especially the multi-lobule simulations an improvement to the current state-of-the-art regarding patient-specific models of SIRT treatment.

Il fegato è l'organo più comunemente colpito da tumori metastatici. In una prospettiva globale, il carcinoma epatico primario, principalmente denominato carcinoma epatocellulare (HCC), è la seconda (uomo) e la sesta (donna) causa più comune di morte per cancro, a causa della sua elevata incidenza nei paesi in via di sviluppo e della sua bassa curabilità. Più di 700000 nuovi casi compaiono ogni anno e i fattori che contribuiscono all'HCC sono, principalmente, l'epatite cronica (tipo B e C), nei paesi in via di sviluppo. Nei paesi sviluppati invece le cause sono maggiormente legate alla cirrosi ed all'obesità. La chirurgia, e quindi una potenziale cura, è possibile solo per una piccola minoranza di tumori intraepatici primari e metastatici. Le opzioni per la sopravvivenza prolungata sono la chemioterapia, la chemioembolizzazione transarteriale (TACE), la radioterapia a raggi esterni (EBRT) e la radioembolizzazione (RE) nota anche come SIRT (Selective Internal Radiation Therapy). Il SIRT è un trattamento locale recentemente sviluppato per la cura dell’HCC intermedio e in fase avanzata, che limita gli effetti collaterali e aumenta efficacemente la sopravvivenza globale dei pazienti. In particolare, tale trattamento consiste nella somministrazione inter-arteriosa di microsfere radioattive, tipicamente ittrio-90, attraverso un catetere posizionato direttamente nell'arteria epatica a monte del tumore. Queste ultime vengono quindi, idealmente, catturate dalla rete più fitta di vasi che irrora la parte di tessuto tumorale. L'attività può essere somministrata attraverso due diversi tipi di microsfere: sfere di resina (SIR-Spheres®) o di vetro (Therasphere®). Il protocollo per il trattamento presenta numerosi passaggi che non sono tuttavia stati ottimizzati e dipendono ancora dalle decisioni del radiologo. Gli strumenti disponibili per il radiologo con l'obiettivo del targeting specifico del solo tumore sono davvero limitati e il trattamento non è attualmente pianificato in modo completamente specifico per il paziente. Il lavoro presentato in questa tesi è incluso in un progetto più ampio, nato all'Università di Rennes 1 (Francia) presso il "Laboratoire Traitement du Signal et de l'Image" (LTSI). Lo scopo di questo progetto è quello di sviluppare una simulazione completa e specifica per il singolo paziente del trattamento SIRT, studiando tutti i suoi passaggi multidisciplinari (Fig. I): elaborazione delle immagini e ottimizzazione del protocollo per l'estrazione dei dati del paziente, simulazione del sistema vascolare del paziente, simulazione del flusso sanguigno e conseguente trasporto nei vasi delle microsfere, simulazione della distribuzione delle microsfere a livello microscopico all’interno del fegato e assorbimento della dose. Il lavoro qui presentato riguarda l'ultimo passaggio di questo protocollo. In particolare, è stato costruito un modello alla micro-scala del fegato basato su una semplificazione del lobulo epatico con l'intento di studiare le radiazioni assorbite dal tessuto epatico, inizialmente diffuse dalle microsfere radioattive. In questo contesto, al fine di ottenere il miglior calcolo possibile della dose assorbita su scala microscopica, è stato utilizzato un software basato su un codice Monte Carlo. Il metodo Monte Carlo è un approccio statistico per derivare una soluzione macroscopica ad un problema mediante l'uso di numeri casuali. Esso implica il campionamento casuale di funzioni di distribuzione di probabilità (PDF) che descrivono il problema di interesse. Ad oggi sono vengono utilizzati diversi codici Monte Carlo per simulare il trattamento della radioterapia. I codici più significativi sono: Monte Carlo N-Particle (MCNP), Electron Gamma Shower (EGS), Geometry And Tracking (Geant4) e la sua interfaccia Geant4 Application for Tomographic Emission (GATE). Sulla base degli studi effettuati, che ne hanno messo in evidenza i vantaggi, la validità e la buona applicabilità alla radioterapia, GATE è stato scelto come codice MC per sviluppare il progetto di questa tesi. Offre infatti, sulla base delle solide strutture appartenenti al codice Geant4, modelli fisici ben validati, strumenti di modellazione geometrica e visualizzazione e un rendering tridimensionale. Sono state quindi studiate diverse simulazioni riguardanti i lobuli epatici. Innanzitutto, sono state prese in considerazione le simulazioni su un singolo lobulo con diverse configurazioni di microsfere (in termini di quantità di attività iniziale e distribuzione spaziale) e diversi materiali (tessuto epatico normale / tessuto epatico tumorale). Successivamente, le stesse analisi sono state eseguite su una geometria multi-lobulo, realizzata grazie all'implementazione di un'interfaccia user-friendly in Matlab che ha accelerato la costruzione del codice GATE. In questo modo è stato possibile, grazie a una geometria multi-lobulo, eseguire per la prima volta in letteratura simulazioni che mostrano l'effetto di un maggior numero di microsfere distribuite in un'area più ampia e ottenere risultati più realistici. Per ciascuna simulazione sono stati quindi studiati i valori della dose assorbita nelle geometrie al fine di quantificare gli effetti locali delle microsfere "iniettate". Inoltre, i risultati ottenuti hanno permesso di studiare la relazione tra l'attività iniziale somministrata e la relativa dose assorbita. Nonostante i limiti incontrati e i necessari futuri miglioramenti per l’ulteriore sviluppo di questo lavoro, GATE si è rivelato un software Monte Carlo affidabile per il calcolo della dose negli studi preclinici di radioterapia. Inoltre, la complessità della geometria e i risultati raggiunti dal modello qui presentato rendono questo lavoro un miglioramento dell'attuale stato dell'arte per quanto riguarda i modelli specifici di trattamento del paziente tramite SIRT.