Characterization of cardiovascular autonomic mechanisms during shock resuscitation for an improved functional hemodynamic monitoring

Circulatory shock is one of the major complication in critically ill patients with a mortality rate reaching 40%, a high-risk of second line treatments and long term physical and cognitive impairments in survivors. Currently, clinical guidelines are mainly concerned to restore homeostasis and to prevent multiple organ failure, but, despite significant improvements, clinicians are still far to have found the optimal therapy. Patients are commonly treated with fluids and vasopressors to restore a physiological blood pressure, blood volume and oxygenation, thus, the benefit of the resuscitation strategies is evaluated only based upon global hemodynamic, clinical and metabolic end-points. However, the understanding of the root causes is the main issue in order to find new therapy targets, improve drugs administration, and tailor therapies to each individual patient. From this perspective, a different approach to patients monitoring is needed in critical care. Derangements in cardiovascular control by the autonomic nervous system typically occur during shock, but the restoration of these alterations is not commonly targeted by the clinical resuscitation protocols, although it is determinant for the return to a physiological condition of cardiovascular control. The present thesis bases on the idea that combining the traditional mean values, as proposed by the current guidelines, with non-invasive indices of cardiovascular function, such as baroreflex sensitivity and heart rate variability, and integrating them into bedside monitoring of shock patients, may be of clinical importance; the aim is to have a functional hemodynamic monitoring to predict a possible catastrophic deterioration of the patient, thus allowing clinicians to act beforehand. The autonomic nervous system operates in the short term range (seconds to minutes) and clinical signs of an ongoing failure could be a wake-up call of an imminent decline, before any deterioration of mean values and global markers, which could occur too late for any effective intervention. This hypothesis has been explored in three different clinical and experimental databases of septic and hemorrhagic shock collected under the project ShockOmics. Standard and advanced mathematical indices and models were exploited to investigate the role of the autonomic nervous system in cardiovascular regulation during shock and standard resuscitation. In particular, standard indices include baroreflex sensitivity, heart rate variability, and blood pressure variability; the advanced and novel approaches proposed are based on black-box mathematical models to describe the different contributions in peripheral resistance control and ventricular contractility regulation, and on the 2-element Windkessel model to investigate the characteristic time constant of the arterial tree. The results showed how the resuscitation maneuvers were able to restore global hemodynamic variables, such as mean blood pressure and circulating volume, but this was not accompanied to a recover of a physiological condition, as highlighted by the cardiovascular indices and models. The shock subject may be considered resuscitated according to clinical guidelines, but the combined information derived from autonomic cardiovascular indices may reveal a persistent autonomic disarray, that, if not appropriately treated, could lead to development of multi organ failure, cardiovascular collapse and death. In conclusion, clinical protocols for shock resuscitation should give importance to the trends of these proposed indices, in order to make a step further in the optimization and personalization of the therapy.

Lo shock circolatorio è una delle maggiori complicanze in terapia intensiva, con un tasso di mortalità che può raggiungere il 40%, un alto rischio di riospedalizzazione e importanti danni fisici e cognitivi a lungo termine nei sopravvissuti. Attualmente, in clinica, le linee guida mirano principalmente al ripristino di una condizione di omeostasi, nel tentativo di prevenire la sindrome di insufficienza multiorgano; tuttavia, nonostante significativi miglioramenti, non si è ancora arrivati ad una terapia ottimale. Nella normale pratica clinica ai pazienti vengono tipicamente somministrati fluidi e vasopressori per ripristinare una condizione fisiologica di pressione sanguigna, volume circolante e ossigenazione; di conseguenza, il beneficio della rianimazione viene valutato solo sulla base di marker emodinamici, clinici e metabolici globali. Tuttavia, la conoscenza dei meccanismi alla base della risposta fisiologica allo shock e alla rianimazione rappresenta la chiave principale per la scoperta di nuovi marker terapeutici, per il miglioramento e la personalizzazione delle terapie per ogni singolo paziente. Da questo punto di vista, diventa necessario un diverso approccio di monitoraggio dei pazienti in terapia intensiva. Tipicamente durante shock circolatorio si verificano alterazioni nei meccanismi di controllo cardiovascolare mediati dal sistema nervoso autonomo; tuttavia, il ripristino di queste disfunzioni, pur essendo determinante per il ritorno ad una condizione fisiologica di controllo cardiovascolare, non rientra tra i comuni target considerati dai protocolli di rianimazione clinica. Il presente lavoro di tesi si basa sull'idea che l’integrazione dei tradizionali marker di rianimazione con indici non invasivi di funzionalità cardiovascolare, come per esempio il guadagno di baroriflesso e la variabilità cardiaca, possa rappresentare un importante sviluppo clinico nel monitoraggio dei pazienti in shock. L'obiettivo ultimo è quello di un monitoraggio emodinamico funzionale che possa prevedere un possibile imminente deterioramento del paziente, permettendo così ai medici di agire in anticipo. Infatti, il sistema nervoso autonomo agisce in finestre temporali di breve durata (da secondi a minuti), pertanto una disfunzione autonomica durante rianimazione potrebbe essere un campanello d'allarme di un imminente declino della condizione del paziente, prima di qualsiasi deterioramento dei valori medi e dei marker globali, che potrebbero verificarsi troppo tardi impedendo un intervento tempestivo ed efficace. Questa ipotesi è stata esplorata in tre diversi database clinici e sperimentali di shock settico ed emorragico, raccolti nell'ambito del progetto ShockOmics. Indici standard e modelli matematici avanzati sono stati utilizzati per studiare il ruolo del sistema nervoso autonomo nella regolazione cardiovascolare durante shock e rianimazione. In particolare, tra gli indici standard sono stati considerati il guadagno di baroriflesso, la variabilità cardiaca e la variabilità della pressione sanguigna; gli approcci avanzati e innovativi proposti si basano su modelli matematici black-box, utilizzati per studiare il contributo dei diversi meccanismi nel controllo della resistenza periferica e nella regolazione della contrattilità ventricolare, e sul modello Windkessel a due elementi, usato per studiare la costante temporale di decadimento esponenziale caratteristica dell'albero vascolare arterioso. I risultati ottenuti mostrano come, a seguito delle manovre di rianimazione, le variabili emodinamiche globali, come la pressione sanguigna media e il volume circolante, siano effettivamente ripristinati; tuttavia, questo miglioramento globale non è accompagnato da un reale recupero di una condizione fisiologica, come evidenziato dagli indici e dai modelli cardiovascolari. Il soggetto potrebbe essere considerato rianimato secondo le linee guida cliniche, ma le informazioni aggiuntive derivanti dagli indici cardiovascolari rivelano una disfunzione autonomica persistente, che, se non adeguatamente trattata, potrebbe portare allo sviluppo di insufficienza multiorgano, collasso cardiovascolare e morte. In conclusione, i protocolli clinici per la rianimazione da shock circolatorio dovrebbero tenere in considerazione l’andamento degli indici qui proposti, cosi da poter fare un passo avanti nell’ottimizzazione e personalizzazione della terapia.