Development of an efficient Fmoc strategy for the solution/solid phase synthesis of [psi][CH(CF3)NH]Gly-peptides

In the last decades, there was a growing interest for the use of peptides in the pharmaceutical industry. Moreover, the finding that specific peptides, called cell-penetrating peptides or CPPs, were able to easily cross the cell membrane opened the possibility of using them as novel intracellular delivery vectors for a wide array of molecular cargos, for therapeutic or diagnostic applications. However, peptide-based drug development has often been hindered by peptides short plasma half-life and poor oral bioavailability. Consequently, there is rising concern in the design and synthesis of peptidomimetics which mimic the structure and biological features of native peptides while possessing better drug-like properties. As example, a fluorinated [CH(CF3)NH] unit can be exploited as substituent for one of the cleavage susceptible amide bonds in peptide backbone to improve peptides stability. Thus, our plan was to synthetize a small library of fluorenylmethyloxycarbonyl (Fmoc)-protected ψ[CH(CF3)NH]-dipeptides, in which a trifluoroethylamine function replaces the original peptide bond, exploiting conventional solution phase chemical synthesis and, then, integrate these small building blocks in a growing peptide chain through solid phase peptide synthesis (SPPS). This is the first step to study the feasibility of incorporating the above-mentioned fluorinated unit in peptide chains of biological interest, such as CPPs, with the aim of improving their degradation resistance without modifying their bioactive features.

Negli ultimi decenni, vi è stato un crescente interesse verso i peptidi da parte dell’industria farmaceutica. Inoltre, la scoperta che particolari peptidi siano capaci di attraversare la membrana cellulare pone le premesse per impiegarli come nuovi vettori per il trasporto intracellulare di diverse entità molecolari a utilizzo terapeutico o diagnostico. Tuttavia, lo sviluppo dei peptidi nel mondo farmaceutico è spesso ostacolato dalla loro elevata velocità di degradazione e scarsa biodisponibilità. Di conseguenza, è alto l’interesse nello sviluppo di strutture peptidomimetiche che mimano la struttura e le proprietà biologiche dei peptidi ma allo stesso tempo possiedono migliori caratteristiche di biodisponibilità. Ad esempio, l’unità fluorurata [CH(CF3)NH] può essere utilizzata come sostituente di uno dei deboli legami ammidici che caratterizzano la struttura peptidica, incrementandone, quindi, la stabilità. Il nostro progetto prevede, dunque, di sintetizzare una piccola libreria di ψ[CH(CF3)NH]-dipeptidi fluorenilmetilossicarbonil (Fmoc)-protetti, nei quali l’unità trifluoro-etilamminica sostituisce il legame peptidico, utilizzando la classica sintesi chimica in soluzione e, poi, integrare questi piccoli “building block” in una crescente catena peptidica sfruttando la sintesi di peptidi in fase solida (SPPS). Questo lavoro rappresenta, quindi, il primo passo per studiare la possibilità di integrare l’unità fluorurata sopra citata in peptidi di interesse biologico con lo scopo di aumentarne la stabilità senza modificarne la bioattività.