Multienzymatic mediated stereoselective synthesis of the most pleasant stereoisomer of Jessemal(R) fragrance

Quite often, the olfactory perception of chiral odorant molecules (both note and odour thresholds) is strictly correlated to their relative and/or absolute stereochemical configuration. Thus, for the next decades, very likely international regulatory bodies, such as the Food and Drug Administration (FDA), will require the emission on the Global Market of perfumes in their optically pure form. Therefore, the flavours and fragrances industries are very interested in the development of efficient and environmentally friendly asymmetric transformations. To this regard, among all asymmetric routes so far developed, the biocatalytic reduction of C=O group and C=C double bond of tetrasubstituted enones with a halogen atom in α position, leads to the formation of optically pure halohydrins. These molecules can have up to three stereogenic centres, hence a stereocontrolled and efficient methodology for the obtainment of these very useful synthons of Organic Chemistry is highly desirable. In this work, we exploited the one-pot multienzimatic stereoselective cascade reduction of a α-Chloro α,β-unsaturated ketone to give the corresponding chlorohydrin in good yields, with high ee and de values. The cascade process is catalysed by different enzymes with ene-reductase (ER) and alcohol dehydrogenase (ADH) activities. The relative and absolute configurations of the chlorohydrin were unambiguously determined by 1H-NMR spectroscopy and X-ray crystallographic structure analysis, respectively. Further manipulations of the chlorohydrin, through a three-steps synthetic sequence, allowed the preparation of one of the eight possible stereoisomers, i.e. the most pleasant one, of the widespread commercial Jessemal® fragrance (3-Butyl-5-methyltetrahydro-2H-pyran-4-yl acetate). Finally, an investigation of the ring-opening reaction of the pyran epoxide Jessemal® precursor with different Carbon and non-Carbon nucleophiles, was reported.

Spesso, la percezione olfattiva di molecole odorose chirali è strettamente correlata alla loro configurazione relativa e/o assoluta. Nei prossimi decenni, enti regolatori internazionali, quali la Food and Drug Administration (FDA), potranno richiedere l’immissione sul mercato globale di fragranze nella loro forma enantiopura. Pertanto, le industrie di aromi e fragranze sono fortemente interessate allo sviluppo di nuove trasformazioni chimiche asimmetriche, efficienti e sostenibili. A tal proposito, tra le innumerevoli trasformazioni asimmetriche sviluppate finora, la riduzione biocatalitica di legami C=C e gruppi C=O di enoni tetrasostituiti aventi un atomo di alogeno in posizione α, può portare alla formazione di aloidrine otticamente pure. Queste molecole rappresentano un’importante classe di precursori per la sintesi organica, in quanto possiedono fino a tre centri stereogenici. In questo lavoro, abbiamo sfruttato un processo di cascata enzimatica per la riduzione stereoselettiva di un chetone α,β-insaturo, con un atomo di cloro in posizione α, a dare la cloridrina corrispondente, ottenendo buone rese e alti valori di eccesso enantiomerico e diastereomerico. Tale processo è stato catalizzato da diverse classi di enzimi con attività di ene-reduttasi (ER) e alcol deidrogenasi (ADH). Le configurazioni relative e assolute delle cloridrine sono state determinate tramite spettroscopia 1H-NMR e analisi raggi-X, rispettivamente. A partire dalla cloridrina, è stato poi possibile sintetizzare, attraverso una sequenza di tre passaggi, l’enantiomero più gradevole e profumato della fragranza commerciale Jessemal®, (3-Butyl-5-methyltetrahydro-2H-pyran-4-yl acetate). Infine, è stata investigata la regioselettività della reazione di apertura dell’epossido precursore del Jessemal®, con diversi nucleofili al Carbonio e non.