Sleep deprivation is a major concern for patients in the intensive care unit (ICU) and is usually caused by environmental disturbances, such as high noise levels and continuous lighting, together with increased and intrusive patient care activities. Research has shown that reduced and irregular rhythm of melatonin secretion is one of the most important factors affecting the patients’ sleep conditions during ICU stay. Melatonin is a hormone produced in the body to regulate the daily cycle of sleep and wakefulness and it appears to have the ability to reset the biological clock, thus promoting sleep. Therefore, exogenous administration of melatonin may contribute to the improvement of sleep quality and quantity in ICU patients. This study aims to find how it is possible to reproduce and restore the healthy concentration profile of endogenous melatonin in ICU patients by the oral administration of exogenous melatonin in a controlled-release form. This means determining the dosage and optimizing the rate of melatonin administration specific to each patient in order to produce a blood concentration trend that resembles the one that naturally arises in healthy people. In this regard, an existing Physiologically Based Pharmacokinetic (PBPK) model was adapted for oral administration of melatonin to critically ill patients. The model was then identified and validated using experimental datasets from the literature. Although there was a limited amount of experimental data for blood melatonin concentration in ICU patients, our results indicated that the model can fairly predict the average pharmacokinetics of melatonin for a group of ICU patients. Eventually, the PBPK model was applied to investigate the optimal release trajectory and dosage of a controlled-release drug that can mimic the endogenous profile of melatonin in healthy subjects. Results show that sigmoidal functions are the most suitable release trajectories for controlled-release administration of melatonin, leading to a predicted blood concentration profile that is similar to the natural endogenous profile of melatonin. The PBPK model could be further improved and refined, provided larger experimental datasets are available. We believe that the approach outlined in this work can also be implemented for other special needs of melatonin administration including sleep regulation in shift workers and alleviation of jet lag in long-distance travelers.
La mancanza di sonno rappresenta una grande preoccupazione nei pazienti in terapia intensiva ed è solitamente dovuta a disturbi ambientali, quali elevata rumorosità e luminosità ininterrotta, in combinazione con un’intensificazione di attività invasive per la cura del paziente. Studi hanno dimostrato che un ritmo di secrezione di melatonina ridotto e irregolare è uno dei principali fattori che influenzano i disturbi del sonno durante la permanenza nei reparti di terapia intensiva. La melatonina è un ormone prodotto dal corpo per regolare il ciclo circadiano di veglia e sonno e sembra possedere la capacità di resettare l’orologio biologico, favorendo così il sonno. La somministrazione esogena di melatonina può dunque contribuire ad un miglioramento della qualità e quantità del sonno nei pazienti in terapia intensiva. Questo studio ha l’obiettivo di stabilire come sia possibile riprodurre e ripristinare il fisiologico profilo endogeno di concentrazione di melatonina nei pazienti in terapia intensiva, mediante la somministrazione orale di melatonina esogena con una formulazione a rilascio controllato. Ciò comporta determinare e ottimizzare la posologia della somministrazione di melatonina specifica per ciascun paziente, al fine di produrre un andamento di concentrazione nel sangue vicino a quello che si verifica naturalmente in persone sane. A questo proposito, un modello farmacocinetico basato sulla fisiologia (PBPK) già esistente è stato adattato per descrivere la somministrazione orale di melatonina a pazienti in condizioni critiche. Il modello è stato quindi identificato e convalidato impiegando dataset sperimentali presi dalla letteratura. Nonostante la ridotta disponibilità di dati sperimentali di concentrazioni ematiche di melatonina in pazienti in terapia intensiva, i nostri risultati mostrano che il modello è in grado di prevedere correttamente l’andamento farmacocinetico medio di melatonina in un gruppo di pazienti in terapia intensiva. Infine, il modello PBPK è stato applicato per studiare la traiettoria di rilascio e la dose ottimali per una formulazione a rilascio controllato in grado di riprodurre il profilo fisiologico di melatonina. I risultati mostrano che funzioni sigmoidali rappresentano le traiettorie di rilascio più idonee per la somministrazione di melatonina a rilascio controllato, generando nelle simulazioni un profilo di concentrazione ematica che è simile a quello fisiologico. Il modello PBPK può essere ulteriormente sviluppato e migliorato qualora siano disponibili dataset sperimentali più ampi. Riteniamo che l’approccio presentato in questa tesi possa essere applicato anche ad altri casi particolari in cui sia richiesta la somministrazione di melatonina, inclusa la regolazione del ciclo del sonno dei lavoratori a turni e il lenimento della sindrome da jet-lag nei viaggiatori.
Application of PBPK modeling for the optimization of oral controlled-release melatonin in ICU patients
FOROUTAN, MAHSA;FOROUTAN, PARISA
2018/2019
Abstract
Sleep deprivation is a major concern for patients in the intensive care unit (ICU) and is usually caused by environmental disturbances, such as high noise levels and continuous lighting, together with increased and intrusive patient care activities. Research has shown that reduced and irregular rhythm of melatonin secretion is one of the most important factors affecting the patients’ sleep conditions during ICU stay. Melatonin is a hormone produced in the body to regulate the daily cycle of sleep and wakefulness and it appears to have the ability to reset the biological clock, thus promoting sleep. Therefore, exogenous administration of melatonin may contribute to the improvement of sleep quality and quantity in ICU patients. This study aims to find how it is possible to reproduce and restore the healthy concentration profile of endogenous melatonin in ICU patients by the oral administration of exogenous melatonin in a controlled-release form. This means determining the dosage and optimizing the rate of melatonin administration specific to each patient in order to produce a blood concentration trend that resembles the one that naturally arises in healthy people. In this regard, an existing Physiologically Based Pharmacokinetic (PBPK) model was adapted for oral administration of melatonin to critically ill patients. The model was then identified and validated using experimental datasets from the literature. Although there was a limited amount of experimental data for blood melatonin concentration in ICU patients, our results indicated that the model can fairly predict the average pharmacokinetics of melatonin for a group of ICU patients. Eventually, the PBPK model was applied to investigate the optimal release trajectory and dosage of a controlled-release drug that can mimic the endogenous profile of melatonin in healthy subjects. Results show that sigmoidal functions are the most suitable release trajectories for controlled-release administration of melatonin, leading to a predicted blood concentration profile that is similar to the natural endogenous profile of melatonin. The PBPK model could be further improved and refined, provided larger experimental datasets are available. We believe that the approach outlined in this work can also be implemented for other special needs of melatonin administration including sleep regulation in shift workers and alleviation of jet lag in long-distance travelers.File | Dimensione | Formato | |
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