Computational methods for chemoresistance prediction in high grade serous ovarian adenocarcinoma

Ovarian cancer is the 8th cause of cancer-related death among women worldwide. Indeed, it is primarily diagnosed at an advanced stage (which brings the 5-year survival rate to 47%) and there is a poor understanding of the underlying biology, resulting in the lack of reliable biomarkers for this disease. Moreover, most ovarian cancers are epithelial in origin and even though they initially respond to platinum-based chemotherapy, 80% of the patients relapses within 18 months from the diagnosis and progressively becomes resistant to treatment, up to become incurable. Therefore, this work is focused on the study of chemo-resistance in High Grade Serous Ovarian Adenocarcinoma (HGS-OC). The project is born from the collaboration with the Mario Negri's Institute of pharmacological research, and in particular with the biologist Sergio Marchini, who had the intuition about the possibility of using Copy Number Alteration (CNA) data as indicator of the response to the therapy. Moreover, it has been done in parallel with another thesis, discussed in front of the bioengineering committee, which is focused on the study of the biological aspects of the problem. Hence, the aim of the work is to identify a molecular signature that could be used to predict the response to therapy (sensitive / resistant) at the time of diagnosis, starting from CNA data and eventually integrating them with data about the expression of genes and miRNA and about DNA methylation. In particular, we extensively studied CNA data, finding a way to represent them that allows to make a genome wide comparison of the alterations of different classes of patients. Then, exploiting statistical tests and adapting them to our problem, we identified regions of the genome in which the CNAs of patients that are resistant to the therapy were different from the ones of patients that are sensible to it. We tried to use them as features first of a classifier to discriminate the classes and then, of a survival regression model to predict the time to relapse of the different patients. Even though they resulted to be not helpful for achieving the second task, they allowed, if integrated with the other genomic features, to discriminate the classes with quite satisfying performances. Moreover, genes strictly related to HGS-OC, and in particular to drug-resistance, and belonging to the Notch Signaling pathway (known to be related to the resistance to chemotherapy) were found in those regions, thus confirming the biological relevance of the molecular signature we found.

Il cancro ovarico è l'ottava causa di morte dovuta al cancro tra le donne di tutto il mondo. Infatti, nella maggior parte dei casi viene diagnosticato quando è già a uno stato avanzato (cosa che porta il tasso di sopravvivenza in 5 anni al 47%) e c'è poca comprensione della biologia sottostante. Inoltre, molti dei cancri ovarici hanno origine nell'epitelio e, nonostante inizialmente rispondano alla chemioterapia a base di platino, l'80% dei pazienti avrà una recidiva entro 18 mesi dalla diagnosi, diventando progressivamente resistente al trattamento e alla fine non più curabile. Dunque, questo lavoro si concentra sullo studio della resistenza alla chemioterapia in pazienti affette da cancro ovarico epiteliale, di sottotipo sieroso e ad alto grado. Il progetto è nato dalla collaborazione con l'Istituto di ricerca farmacologica Mario Negri e, in particolare, con il biologo Sergio Marchini, il quale ha avuto l'intuizione riguardo alla possibilità di utilizzare dati sull'alterazione del numero di copie come indicatore della risposta alla terapia. Inoltre, esso è stato svolto in parallelo a un altro lavoro di tesi, discusso davanti alla commissione di Ingegneria Biomedica, che si focalizza sullo studio degli aspetti biologici del problema. Lo scopo del lavoro è dunque quello di identificare delle caratteristiche molecolari distintive che permettano di predire la risposta che una paziente avrà alla terapia (in particolare, se sarà sensibile o resistente a essa), basandosi sull'analisi di dati di alterazione del numero di copie ed eventualmente integrandoli con dati che riguardano l'espressione di geni e di micro frammenti di RNA e il fenomeno di metilazione del DNA. In particolare, sono stati ampiamente studiati i dati di alterazione del numero di copie, riuscendo alla fine a rappresentarli in modo che fosse possibile effettuare confronti, considerando l'intero genoma, tra le alterazioni di pazienti appartenenti a diverse classi. Sono state poi identificate specifiche regioni del genoma, sfruttando test statistici e adattandoli al nostro problema, in cui le alterazioni di pazienti resistenti alla terapia risultano essere diverse da quelle di pazienti sensibili ad essa. Usandole poi come features sia di un classificatore che di un modello di regressione che predice la sopravvivenza, si è scoperto che esse permettono di discriminare le classi, se integrate con gli altri dati genomici, ma che non consentono, invece, di predire il tempo esatto in cui un certo paziente avrà la recidiva. Inoltre, effettuando un'analisi di arricchimento, è stato riscontrato che le regioni individuate contengono geni fortemente legati al cancro ovarico sieroso ad alto grado, e in particolare alla farmaco-resistenza, e che fanno parte del pathway di Notch (noto per avere un'influenza sulla resistenza alla chemioterapia). La rilevanza delle caratteristiche molecolari individuate dalla nostra procedura è stata dunque confermata dal punto di vista biologico.